新藥開發(新藥開發的基本途徑和方法)

什么是新藥簡述新藥研發的步驟

藥物從最初的實驗室研究到最終擺放到藥柜銷售平均需要花費12 年的時間。進行臨床前試驗的 5000 種化合物中只有 5 種能進入到后續的臨床試驗，而僅其中的 1 種化合物可以得到最終的上市批準。

總的來說新藥的研發分為兩個階段：研究和開發。這兩個階段是相繼發生有互相聯系的。區分兩個階段的標志是候選藥物的確定，即在確定候選藥物之前為研究階段，確定之后的工作為開發階段。所謂候選藥物是指擬進行系統的臨床前試驗并進入臨床研究的活性化合物。

研究階段包括四個重要環節，即靶標的確定，模型的建立，先導化合物的發現，先導化合物的優化。

一、靶標的確立

確定治療的疾病目標和作用的環節和靶標，是創制新藥的出發點，也是以后施行的各種操作的依據。藥物的靶標包括酶、受體、離子通道等。作用于不同的靶標的藥物在全部藥物中所占的比重是不同的。以 2000 年為例，在全世界藥物的銷售總額中，酶抑制劑占 32.4%，轉運蛋白抑制劑占 16.0%，受體激動劑占 9.1%，受體拮抗劑占10.7%，作用于離子通道的藥物占 9.1%等等。目前，較為新興的確認靶標的技術主要有兩個。一是利用基因重組技術建立轉基因動物模型或進行基因敲除以驗證與特定代謝途徑相關或表型的靶標。這種技術的缺陷在于，不能完全消除由敲除所帶來的其他效應（例如因代償機制的啟動而導致的表型的改變等）。二是利用反義寡核苷酸技術通過抑制特定的信使 RNA 對蛋白質的翻譯來確認新的靶標。例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表達，對確證靶標有重要作用。

二、模型的確立

靶標選定以后，要建立生物學模型，以篩選和評價化合物的活性。通常要制訂出篩選標準，如果化合物符合這些標準，則研究項目繼續進行；若未能滿足標準，則應盡早結束研究。一般試驗模型標準大致上有：化合物體外實驗的活性強度；動物模型是否能反映人體相應的疾病狀態；藥物的劑量（濃度）——效應關系，等等。可定量重復的體外模型是評價化合物活性的前提。近幾年來，為了規避藥物開發的后期風險，一般同時進行藥物的藥代動力模型評價（ADME 評價）、藥物穩定性試驗等。

三、先導化合物的發現

新藥研制的第三步是先導化合物的發現。所謂先導化合物（leading compound），也稱新化學實體（new chemical entity，NCE），是指通過各種途徑和方法得到的具有某種生物活性或藥理活性的化合物。因為目前的知識還不足以淵博到以足夠的受體機制指導藥物設計以使藥物的合成不必使用預先已知的模型，所以，先導化合物的發現，一方面有賴于以上兩步所確定的受體和模型，另一方面也成為了整個藥物研發的關鍵步驟。一般來說，先導化合物主要有如下幾個來源：對天然活性物質的挖掘、現有藥物不良作用的改進以及藥物合成心中間體的篩選等。目前，主要有兩個獲得新的先導化合物的途徑。一是廣泛篩選，這種毫無依據的方法在實際操作上其實是比較有效的。過去半個多世紀以來，由于這個原因，先導化合物的發現隨機性很強，如從煤焦油中分離出的本份被發現具有抗菌作用因而被開發成為一系列諸如薩羅的抗生素；又如對染料中間體的篩選發現了苯胺以及乙酰苯胺具有解熱鎮痛作用，經改造得到了非那西丁和乙酰氨基酚等。近二十年來，計算機預篩被用于這一過程，大大加快了研究進程。另外，先導化合物的合理設計近年來也越來越成為這一領域的熱點。所謂合理設計，是指根據已知的受體（或受體未知但有一系列配體的構效關系數據）進行有針對性的先導化合物設計，這種方法有別于一般普遍篩選的顯著特點在于目的性強，有利于各種構效理論的進一步發展，因此前途十分廣闊。

四、先導化合物的優化

由于發現的先導化合物可能具有作用強度或特異性不高、藥代動力性質不適宜、毒副作用較強或是化學或代謝上不穩定等缺陷，先導化合物一般不能直接成為藥物。因此有必要對先導化合物進行優化以確定候選藥物，這是新藥研究的最后一步。簡要地說，先到化合物的優化就是基于相似性原理制備一系列化合物，評價其全面的構效關系已對其物理化學及生物化學性質進行優化。優化后再進行體內外活性評價，循環反饋，最終獲得優良的化合物——候選藥物（drug candidate）

五、臨床前及臨床研究

新藥開發階段如下：臨床前試驗：由制藥公司進行的實驗室和動物研究，以觀察化合物針對目標疾病的生物活性，同時對化合物進行安全性評估。這些試驗大概需要 3.5 年的時間。研發中新藥申請（Investigational New Application, IND）：在臨床前試驗完成后，公司要向 FDA 提請一份 IND，之后才能開始進行藥物的人體試驗。如果 30 天內 FDA 沒有發出不予批準的申明，此 IND 即為有效。提出的 IND 需包括以下內容：先期的試驗結果，后續研究的方式、地點以及研究對象；化合物的化學結構；在體內的作用機制；動物研究中發現的任何毒副作用以及化合物的生產工藝。另外，IND 必須得到制度審核部門（the Institutional Review Board）的審核和批準。同時，后續的臨床研究需至少每年向 FDA 提交一份進展報告并得到準許。

臨床試驗，Ⅰ期：此階段大概需要 1 年時間，由 20～80 例正常健康志愿者參加。這些試驗研究了藥物的安全性方面，包括安全劑量范圍。此階段的研究同時確定了藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄、以及藥物的作用持續時間等項目。

臨床試驗，Ⅱ期：此階段需要約 100 到 300 名志愿患者參與進行一些控制研究，以評價藥物的療效。這個階段大約需要 2 年時間。

臨床研究，Ⅲ期：此階段持續約 3 年時間，通常需要診所和醫院的 1000～300 名患者參與。醫師通過對病患的監測以確定療效和不良反應。

新藥申請（New Drug Application, NDA）：通過三個階段的臨床試驗，公司將分析所有的試驗數據。如果數據能夠成功證明藥物的安全性和有效性，公司將向 FDA 提出新藥申請。新藥申請必須包括公司所掌握的一切相關科學信息。典型的新藥申請有 10 萬頁甚至更多。根據法律，FDA 審核一份 NDA 的時限應該為 6 個月。但是幾乎所有案例中的新藥申請從首次提交到最終獲得 FDA 批準的過程都超過了這個時限；在1992 年對于新分子實體的新藥申請平均審核時間為 29.9 個月。

批準：一旦 FDA 批準了一份新藥申請，此種新藥就可以被醫師用于處方。公司必須繼續向 FDA 提交階段性報告，包括所有的不良反應報告和一些質量控制記錄。FDA 還可能對一些藥物要求做進一步的研究（IV期）,以評價藥物長期療效。

發明和研究安全有效的新藥是一個長期，艱難和昂貴的進程。今年，以研究為基礎的制藥公司將在研發方面投資126億美元，這種投資將每五年翻一倍

新藥的開發研制過程是怎樣進行的?

研發過程需要經過藥物的設計與篩選、化學合成與改造、藥劑學與藥動學研究、工藝與制劑、質量檢測與控制、安全性與臨床評價、市場反饋等等許多步驟，面臨問題復雜。

按照工作內容的不同可將新藥研發分為四個階段：發現和甄別、臨床前研究、臨床研究、新藥申報及后續工作。

第一、發現和甄別包括基礎研究和應用研究（包括藥品制備和初篩），發現和篩選藥物來源。

第二、臨床前研究包括為了確定藥物安全性和有效性所作的實驗和動物試驗及其準備工作，既藥學、藥效、藥理和毒理并進行臨床申報。

第三、臨床研究包括I（初步臨床藥理學研究、人體安全性研究），II（治療作用初步評價、安全性研究，III期臨床試驗及其準備工作（擴大臨床試驗、特殊臨床試驗、補充臨床試驗、不良反應觀察）。

第四、新藥申報及后續工作包括新藥申報，以及由于SFDA（國家食品藥品監督管理局）對新藥申報進行復查所要求做的額外工作。

新藥開發常采用的方法有哪些,并舉例說明

開發新藥的途徑：

1.根據有效藥物的植物分類學尋找近親品種進行篩選醫學教育網|搜集整理。如甘味藥（人參、黨參、黃芪）能補能緩，是因其大部分所含成份都是機體代謝所需要的營養物質，如氨基酸、糖類、甙類、維生素等。

2.對現有藥物進行化學結構改造（半合成）或改變劑型，以獲得高效低毒應用方便的藥物。從有效藥物化學結構與藥理活性關系推斷，定向合成系列產品篩選。

3.對內體抗病物質（蛋白質）利用DNA重組技術（DNA的特異性基因片段的分離和植入細菌或酵母細胞快速生長，以獲得所需的蛋白質藥物的篩選）。

新藥研發流程

藥物的發現階段。目的是找出有潛力成為藥物的候選化合物。

通過了解疾病的發病過程及機理，為新藥開發提供明確的靶標。通過從已有的天然藥物，或通過靶標，定向設計出對于靶標有作用的先導化合物。lead-compound

圍繞天然藥物或者其他方面得到的先導化合物，通過對這些化合物活性數據與構效關系分析，如利平斯基五倍率法則，進一步指導后續化合物結構優化和修飾，以得到更好的化合物。

通過構效關系及活性研究，篩選出來具有滿足要求（藥物設計目的）的最優化合物，通過某些指標，如類藥性，生物利用度，血腦屏障透過系數等。通過大規模數據、算法進行預測，以選擇合適的化合物。

此時藥物已進入開發階段。首先需要完成臨床前的毒理學研究，向藥監部門提交“實驗用新藥”申請 investigational new drug, IND 。

首先需要提供一批次的原料藥以用于毒理研究（100-1000g）。【此階段需要盡快完成，只要藥物合成路線（或提取方式）能夠滿足批量獲取，一般就能夠獲得批準，包括成本等此時不必主要考慮】
但同樣，隨著藥物研發項目的后續推進，工藝部門也應當根據需要（商業化等）不斷優化合成路線與方法，開發合理的生產工藝與合成路線，滿足從I—III期臨床用藥與商業化的需求。

了解藥物在體內的吸收、分布、代謝、排泄的相關數據。用于指導研究給藥方式（口服、注射等），給藥頻率與劑量。

證明藥物對目標疾病有特定的治療效果。并根據藥代動力學的研究結果，評估藥物的安全治療劑量范圍。
毒理研究種類較多，一般來說包括急性、亞急性、慢性毒性，或致癌、致突變、生殖毒性等的研究。
根據藥物開發的時間需求，毒理學的研究在時間維度上可以進行相應的調整。

根據之前的臨床前研究結果，根據藥物的藥代動力學數據，及藥物的治療目的，選擇合適的給藥方式與處方制劑。并對于設計好的制劑，也應進行同樣的安全性及動力學評估。

當一個化合物通過了臨床前研究階段，就需要向藥監部門提交新藥臨床研究申請。以開展藥物的臨床研究。
此時需要提供先前實驗的材料：化合物的結構，給藥方式，毒理學研究等；以及臨床實驗的相關計劃：在何地，由誰以及如何進行臨床試驗。
所有的臨床方案必須經過倫理審評委員會（InstitutionalReview Board，IRB）的審查和通過，并在后續執行過程中，每年向藥監部門及倫理審評委員會匯報臨床實驗的進程和結果。
在美國，如果新藥申請在提交后的30天內FDA沒有駁回，那么該申請則視為有效，可以進行人體實驗。在中國則需要NMPA（原CFDA）批準。

將藥物第一次用于人體以研究藥物性質的實驗，一般也稱為耐受性實驗。Ⅰ期臨床試驗一般需要征集20－100名 正常和健康的志愿者 （對于腫瘤藥物而言則通常為腫瘤病人）。
在嚴格控制的條件下，給不同的劑量（安全性得到進一步評估后可以進行多劑量給藥）于志愿者，住院以進行24小時的密切監護，監測藥物的血液濃度，其吸收、分布、代謝和排泄以及藥效持續時間的數據，有益或不良反應，評價藥物在人體內的性質。為將來為病人使用提供合適劑量。

為了證實藥物的治療目的，則會進一步執行Ⅱ期臨床試驗，也是在 病人 身上做的實驗。 Ⅱ期的臨床試驗通常需要100-500名病人進行實驗。
通過檢測與Ⅰ期臨床試驗相似的藥代動力學數據，以及藥效，確定藥物在實際病人上的有效性與安全性。
Ⅱ期臨床試驗一般采用隨機盲法對照試驗（也可采用其他形式），及在病人和醫生都不知道的情況下，分別給不同病人給予對照組與實驗組的藥物。

Ⅲ期臨床以商業化生產工藝提供用藥。而原料藥與制劑工藝，也應推到至這一階段，一般來說，此時的藥物生產應考慮多個方面，包括：產品質量，成本，安全性，穩定性，可持續性，及環境影響。
Ⅲ期臨床一般需要1000-5000名病人。相比起Ⅱ期臨床試驗，則是在更大范圍的病人身上進行實驗，以獲得大樣本的數據。根據統計學分析，判斷藥物有效性與安全性。以及藥物相比市場上的老藥（同類型治療目的的已上市的藥物），新藥是否有更好的治療效果。
除此之外，三期臨床實驗還應關注 老年人 及 兒童用藥 （若該藥適用）。一般從安全性考慮，老年人與兒童相比，對藥物耐受更低。一般兒童參加的臨床試驗，在Ⅲ期臨床試驗后進行。
一般來說三期臨床可能持續數年時間。

在完成全部三期臨床實驗后，并分析所有數據，證實藥物的有效性與安全性后，則可以向藥監部門遞交新藥申請。一般新藥申請程序比較復雜，且相關文件過多，處理時間也比較長。參考FDA，規定新藥申請應在6月內審批完成。

在獲得藥監部門批準新藥申請文件后，藥物即可正式上市，供醫生與病人選擇。但新藥持有者需持續向藥監部門遞交藥物副作用及質量管理相關資料。某些藥物還會要求做 IV期臨床試驗，以觀測長期副作用。

四期臨床又稱為，藥物上市后監測研究。藥物在大規模人群使用后，還需對其療效與不良反應進行評估，藥監部門要求根據這一結果來修訂藥品使用說明書，包括藥物配伍使用，藥物使用禁忌。如果上市后發現有之前未被發現的不良反應，藥品還會被藥監部門要求加注警告，嚴重者甚至被要求下架。

簡述現代新藥開發與研究的內容

新藥研究的主要方法 包括以下三個方面: 1.針對先導化合物尋找新藥; 2. 針對靶點或針對病理環節尋找新藥; 3.生物技術與高科技制藥相結合。包括：臨床前研究、臨床研究、生產及上市后研究。

新藥研發大體可以分為兩類：生物藥和化學藥；雖然生物藥勢頭發現不錯，但目前市面上還是以化學藥為主，下面我們以傳統的化學小分子化合物藥物為例，介紹下新藥研發的流程。

新藥研發涉及到多個學科，比較復雜，耗時漫長，資金要求高；詳細說太多聽起來也頭疼，我簡單概括下，方便理解。

一個新藥從研發到上市大概需要10年+20億美元；

新藥上市主要可以分為四個階段：

1.新藥發現階段：靶點確認、先導化合物的發現等；

2.臨床前研究：藥學研究、動物實驗等；

3.臨床研究：臨床1.2.3期人體用藥實驗，藥物療效評價；

4.審批上市：藥品申報等、上市后監測等

文中配的兩個圖基本可以了解整個新藥研發的流程。我國是個仿制藥大國，我國自主研發的創新藥屈指可數，有的新藥其實就是國外的藥物做一些結構上的修飾，就成了新藥；現在國家也在從政策上鼓勵企業做創新藥，但是跟上國外創新藥的步伐，還是有很長的路要走。

新藥研究開發的過程

新藥研究開發的過程是十分漫長而復雜的。簡單地說一下，申報材料大致是四個部分：
1.綜述資料
2.藥學研究資料
3.藥理毒性研究資料
4.臨床研究資料

后三個部分都要經過嚴格的實驗，反復觀察，通過數據得出可靠的結論，才能作為真實的資料用于申報新藥。尤其是臨床研究部分。

但是，說實話，在中國，大多數新藥都是改變一下給藥途徑，改變一下藥物的某個基團、劑型等等，沒有本質上的新藥在研究開發出來。
中國一年內注冊的新藥是美國的幾百倍，為什么？因為藥監局是很喜歡有新藥注冊的，這個不詳細說了。