中藥新產品開發學

2023年12月28日發(作者：大學生慕課網官網)

中藥新產品開發學

第一章 中藥新藥研究概述

主要內容：

（1）新藥的概念

（2）中藥新藥的研究過程

（3）中藥新藥的分類

（4）申報資料項目

（5）與中藥新藥研發有關的法律、法規、規范和技術要求

一、新藥的概念

新藥是指未曾在中國境內上市銷售過的藥品。

已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、改變生產工藝的制劑按照新藥管理。

二、中藥新藥的研究過程

三、中藥新藥的分類

（1）未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物

質中提取的有效成份及其制劑。

（2）新發現的中藥材及其制劑

（3）新的中藥材代用品

（4）中藥材新的藥用部位及其制劑

（5）未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物

質中提取的有效部位（群）及其制劑。

（6）未在國內上市銷售的由中藥、天然藥物制成的

復方制劑。

（7）改變國內已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。

（8）改變國內已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。

（9）已有國家標準的中成藥和天然藥物制劑（仿制藥）

（1）～（6）類為新藥，（7）、（8）、（9）按新藥申請程序申報，但不屬于新藥，不頒發新藥證書。

特別說明

?°（6）未在國內上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復方制劑?±包括：

◆中藥復方制劑

◆天然藥物復方制劑

◆中藥、天然藥物和化學藥品組成的復方制劑。

◆中藥復方制劑應在傳統中醫藥理論指導下組方，又分為：①來源于古代經典名方的中藥復方制劑；②主治為證候的中藥復方制劑；③主治為病證結合的中藥復方制劑。

◆天然藥物復方制劑應在現代醫藥理論指導下組方，其適應癥用現代醫學術語表述。

◆中藥、天然藥物和化學藥品組成的復方制劑，包括中藥和化學藥品、天然藥物和化學藥品及中藥、天然藥物和化學藥品三者組成的復方制劑。

（1）來源于古代經典名方的中藥復方制劑

?°來源于古代經典名方的中藥復方制劑?±是指目前仍廣泛應用、療效確切、具有明顯特色與優勢的清代及清代以前醫籍中所記載的方劑。（該類中藥復方制劑的具體目錄由國家食品藥品監督管理局協同有關部門制定并頒布）

▲符合以下條件的該類中藥復方制劑，可僅提供非臨床安全性研究資料，并直接申報生產：

處方中不含毒性藥材或配伍禁忌；

處方中藥味均有法定標準；

生產工藝與傳統工藝基本一致；

給藥途徑與古代醫籍記載一致，日用飲片量與古代醫籍記載相當；

功能主治與古代醫籍記載一致；

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適用范圍不包括危重癥，不涉及孕婦、嬰幼兒等特殊用藥人群。

▲該類中藥復方制劑的藥品說明書中須注明處方及功能主治的具體來源（出處），說明本方劑有長期臨床應用基礎，并經非臨床安全性評價。

（言外之意：本方有長期的臨床應用基礎，但尚未經過系統的現代藥理學研究和臨床試驗驗證）

▲該類中藥復方制劑不發給新藥證書。

（2）主治為證候的中藥復方制劑

“主治為證候的中藥復方制劑”是指在中醫藥理論指導下，用于治療中醫證候的中藥復方制劑，包括治療中醫學的病或癥狀的中藥復方制劑（現代醫學的病名：如高血壓、糖尿病、冠心病等。中醫的病癥名<相當于西醫的病名>：如消渴、泄瀉、傷風等；中醫的證候：如氣虛證、陽虛證、陰虛證、血瘀證、肝氣郁結證等，同一種證候可表現出很多癥狀，如肝氣郁結型胃脘痛可表現為胃痛及肋，噯氣，情志不遂等；中醫的癥狀：如頭暈耳鳴、腰膝酸軟、遺精盜汗、咽喉腫痛、情志不遂等。）

每一種病癥可分為不同的證型，每一種證型又可表現出很多臨床癥狀。如胃脘痛有肝氣郁結型、血瘀型等，前者表現為胃痛及肋，噯氣，情志不遂；后者表現為疼痛固定，舌質發紫，痛處拒按。其治法治則及療效評價當以證候為主。

▲該類中藥復方制劑的處方組成應當符合中醫藥理論，并具有一定的臨床應用基礎，功能主治須以中醫術語表述。

▲該類中藥復方制劑的處方來源、組方合理性、臨床應用情況、功能主治、用法用量等內容由國家食品藥品監督管理局藥品審評中心組織中醫藥專家審評。

▲該類中藥復方制劑的療效評價應以中醫證候為主。

▲具有充分的臨床應用資料支持，且生產工藝、用法用量與既往臨床應用基本一致的，可僅提供非臨床安全性試驗資料；臨床研究可直接進行Ⅲ期臨床試驗。

▲生產工藝、用法用量與既往臨床應用不一致的，應提供非臨床安全性試驗資料和藥效學研究資料。藥效學研究應采用中醫證候的動物模型進行；如缺乏成熟的中醫證候動物模型，鼓勵進行與藥物功能主治相關的主要藥效學試驗。臨床研究應當進行Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。

▲該類中藥復方制劑的藥品說明書【臨床試驗】項內容重點描述對中醫證候的療效，并可說明對相關疾病的影響。

（3）主治為病證結合的中藥復方制劑

?°主治為病證結合的中藥復方制劑?±中的?°病?±是指現代醫學的疾病，?°證?±是指中醫的證候。其功能用中醫專業術語表述，主治以現代醫學的疾病與中醫證候相結合的方式表述。

如祛痹消痛膏的?°功能主治?±描述為：祛風除濕，溫經散寒，活血止痛，消腫散結。主治骨性關節炎風寒濕痹、痰瘀阻結證，癥見關節疼痛、腫脹、活動不利、遇寒加劇等。

▲該類中藥復方制劑的處方組成應當符合中醫藥理論，并具有一定的臨床應用基礎。

▲具有充分的臨床應用資料支持，且生產工藝、用法用量與既往臨床應用基本一致的，可僅提供非臨床安全性試驗資料。臨床研究應當進行Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。

▲生產工藝、用法用量與既往臨床應用不一致的，應提供非臨床安全性試驗資料，并根據擬定的功能主治（適應癥）進行主要藥效學試驗。臨床研究應當進行Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。

四、申報資料項目

Ⅰ.綜述資料

（1）藥品名稱。

（2）證明性文件。

（3）立題目的與依據。

（4）對主要研究結果的總結及評價。

（5）藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻。

（6）包裝、標簽設計樣稿。整理為word格式

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Ⅱ.藥學研究資料

（7）藥學研究資料綜述。

（8）藥材來源及鑒定依據。

（9）藥材生態環境、生長特征、形態描述、栽培或培植（培育）技術、產地加工和炮制方法等。

（10）藥材性狀、組織特征、理化鑒別等研究資料（方法、數據、圖片和結論）及文獻資料。

（11）提供植、礦物標本，植物標本應當包括花、果實、種子等。

（12）生產工藝的研究資料及文獻資料，輔料來源及質量標準。

（13）確證化學結構或組分的試驗資料及文獻資料。

（14）質量研究工作的試驗資料及文獻資料。

（15）藥品標準草案及起草說明，并提供藥品標準物質的有關資料。

（16）樣品及檢驗報告書。

（17）藥物穩定性研究的試驗資料及文獻資料。

（18）直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準。

Ⅲ.藥理毒理研究資料

（19）藥理毒理研究資料綜述。

（20）主要藥效學試驗資料及文獻資料。

（21）一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。

（22）急性毒性試驗資料及文獻資料。

（23）長期毒性試驗資料及文獻資料；依賴性試驗資料及文獻資料。

（24）過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗資料和文獻資料。

（25）致突變試驗資料及文獻資料。

（26）生殖毒性試驗資料及文獻資料。

（27）致癌試驗資料及文獻資料。

（28）動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。

Ⅳ.臨床研究資料

（29）臨床研究資料綜述。

（30）臨床研究計劃與研究方案。

（31）臨床研究者手冊。

（32）知情同意書樣稿、倫理委員會批準件。

（33）臨床研究報告。

五、與中藥新藥研發有關的法律、法規、

規范和技術要求

（1）藥品管理法（2001年12月1日起施行）

（2）藥品管理法實施條例（2002年9月15日起施行）

（3）藥品注冊管理辦法（2007年10月1日起施行

）（可對照2002年12月1日起施行的《藥品注冊管理辦

法》試行版和2005年5月1日起施行的《藥品注冊管理

辦法》正式版）

（4）中藥新藥研究的技術要求（技術指導原則）

中藥新藥制備工藝研究的技術要求

中藥新藥質量標準研究的技術要求

中藥新藥穩定性研究的技術要求

中藥新藥藥效毒理研究的技術要求

中藥新藥臨床研究的技術要求

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中藥新藥命名的技術要求

對照品研究的技術要求

大孔吸附樹脂分離純化中藥提取液的技術要求

中藥注射劑研究的技術要求

其它新出臺的技術要求和規定（注意SFDA網站）

（5）藥品包裝、標簽和說明書管理規定

（6）瀕危野生動、植物國際貿易公約及瀕危野生動、植物國際貿易公約附錄（?°公約?±于1973年3月3日簽訂于華盛頓；附錄Ⅰ、附錄Ⅱ于1983年4月16日生效，附錄Ⅲ于1992年6月11日生效）

（7）藥品非臨床研究質量管理規范（GLP）

（8）藥品臨床研究質量管理規范（GCP）

第二章 中藥新藥研究選題

主要內容：

（1）中藥新藥的特點

（2）立題依據

（3）處方來源（處方依據）

（4）立題目的與依據的撰寫（技術審評要求）

一、中藥新藥的特點

◆中醫藥理論的指導

◆多成份多靶點的綜合作用

◆長期的人用歷史，其功效多是長期人體用藥經驗的積累和總結。

◆大多來源于動、植物，成分十分復雜；基礎研究薄弱，絕大多數成分不明確，或者含量極低。

◆中藥新藥的誕生過程:

人體用藥經驗（實踐）→臨床前研究（理論）→ 臨床研究（實踐驗證）→ 新藥（用于臨床，又回到實踐）

二、立題依據

立題時需要重點考慮的因素：

市場因素

政策因素

技術因素

選題依據之一 ?a?a市場因素：

●疾病的流行情況（患病率與發病率）

●疾病的治療現狀（中藥的治療優勢）

●同類藥物市場占有率

●銷售模式（處方藥與非處方藥）

●營銷策劃

●本品的技術優勢、臨床優勢及市場預期

選題依據之二 ?a?a政策因素：

●現行?°藥品管理法?±、?°藥品注冊管理辦法?±的

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●國家基本藥物目錄、非處方藥目錄（營銷模式、定價）

●國家醫保目錄：A類、B類（定價）

●藥品的招投標政策、藥品的定價政策

●藥品審評技術要求的最新動態

●現行版《中國藥典》的有關內容（質控方法和指標）

●其它

選題依據之三 ?a?a技術因素：

●藥物的實際療效及安全性

●注冊技術因素（處方中是否含有特殊規定的品種，如中西藥復方、含關木通等特殊管理的中藥）

●技術難點（制備工藝、質量標準、藥效毒理等）

●注冊類別因素（技術難度、實驗成本及日后生產

成本）

選題的風險：

●市場風險

●政策風險

●技術風險?a?a給藥途徑問題（不同的給藥途徑，其技術要求不同）、 中西藥復方問題、類同方問題、安全性和有效性問題、含馬兜鈴酸等毒性成分問題、實驗成本及日后生產成本問題、制備工藝、質量標準及藥效毒理方面的技術難點問題等等。

三、處方來源（處方依據）

●科研方---實驗室篩選方、推理方、課題方

●老中醫臨床經驗方

●經方、古方、傳統名方及其加減方

●民間秘方（風險最大）?a?a缺乏系統而規范的臨床驗證基礎

對中藥新藥處方的基本要求：

▼處方要精煉，且符合傳統中醫藥理論。

▼安全、有效

▼功能、主治明確，主治病種集中。

▼要對處方組成進行檢索，看其有無新穎性。

▼要避免配伍禁忌，如 ?°十八反?±、?°十九畏?±。

▼處方藥味都要有法定標準(藥典、部標和省級地方標準)，藥源要豐富易得。

▼處方中的君藥、毒劇藥、貴重藥要能定性、定量。

▼處方組成要能研制成中藥新藥，并能大生產。

四、立題目的與依據的撰寫（3號資料）

撰寫意義：論證課題的科學性，規避、減少研發

風險；明確研究目的和目標，制定合理的開發路線與策

略。

總的要求：

（１）要重點說明已有的基礎背景資料對該新藥安

全性和有效性的支持程度。

（２）要闡明研究目的、立題依據、研究過程和

完整的研究思路。整理為word格式

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具體撰寫內容主要包括以下幾方面：

(1)品種概述

（2）研究目的

（3）立題依據（科學性、創新性、可行性）

科學性?a安全性、有效性

創新性?a與目前同類品種相比的優勢（包括工藝的科

學性、經濟性、環保性；質控方法的科學性、合理性；劑

型的新穎性等）

可行性?a技術方案（藥學、藥效毒理和臨床）的可操

作性。（如某治療空調病的中藥新藥；用于兒科病的新藥

設計成0號膠囊。）

(一)品種概述

包括處方組成、劑量（指一日劑量）、功能主治

（適應癥）、用法用量、技術路線、研究內容等。

（二）研究目的

?適應病證的流行病學資料

?目前的治療現狀（包括目前治療方面存在的問題）

?本品種的特點（劑型、療效等方面）和立題意義

（從有效性、安全性、依從性、經濟性、環保性等方面闡述）

?擬解決的關鍵問題

（三）立題依據

（1）處方來源 詳細說明處方來源、應用、篩選

或演變過程及篩選的依據等情況。

（2）中醫藥理論論述 用中醫藥理論及現代化學、

藥理學理論對主治病證的病因病機、治法治則、方解及組

成藥味的化學成分、藥理作用等進行闡述，以說明其組方

的科學性、合理性。

（3）古今文獻資料綜述 圍繞研究目的，從主治病

證（適應癥）、處方用藥等方面對支持本產品開發的古今

中外文獻資料進行綜述，以進一步說明立題依據的科學性。

（4）相關品種現狀的分析

▲提供國內外與本品主治病證（適應癥）相同或相

近品種的研究、生產、使用現狀的分析資料。

▲提供國內外與本品的處方組成相近藥物的研究、

生產、使用現狀的分析資料，以說明其創新性。

（5）和已有國家標準的同類品種的比較

提供和已有國家標準的同類品種的比較資料，以進

一步說明本品的創新性及開發意義。

（6）可行性分析

理論依據的科學性、處方組成的合理性、技術方面的

可行性、臨床研究的可操作性、市場前景的可預期性。整理為word格式

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第三章 中藥新藥制備工藝研究

主要內容：

一、概述

二、劑型選擇

三、前期工作

四、提取純化工藝研究

五、濃縮干燥工藝研究

六、制劑成型工藝研究

七、中試研究

一、概述

（1）中藥的特性 中醫藥理論的指導性；長期人用歷史和經驗的總結；大多來源于動、植物，成分十分復雜；基礎研究薄弱，絕大多數成分不明確，或者含量極低；多成分、多靶點綜合作用。

（2）中藥新藥制備工藝決定其藥用物質基礎，直接影響其安全性、有效性。 即中藥新藥質量的優劣取決于其制備工藝的科學性、合理性。

二、劑型選擇

劑型選擇的總原則：

中藥劑型的選擇應全面考慮與藥品安全性、有效

性、質量可控性、穩定性等相關的各種因素。總體原

則是?°三效、三小、五方便?±，即?°高效、速效、長

效?±、?°劑量小、毒性小、副作用小?±和?°生產、運

輸、貯藏、攜帶、使用方便?±。

在劑型選擇過程中應重點考慮的因素（原則）：

（1）科學性 要充分考慮臨床療效、毒副作用及

藥物本身的性質等各種因素，最大限度地發揮療效，減

小毒副作用；最大限度地提高藥物的穩定性。

（2）方便性 要充分滿足病人尤其是老人、小孩

等特殊人群的需要，最大限度地提高病人的依從性。

（3）實用性 要充分了解中藥企業的生產現狀，

最大限度地滿足企業對劑型的需求。

（4）經濟性 要充分核算生產成本，最大限度地

降低生產費用。

（5）成熟性 要充分研究擬采用劑型在技術上的成熟度，最大限度地降低因技術不成熟而給日后生產帶來的一系列技術難題。

（6）新穎性 要充分調研同類品種或同類適應癥藥物劑型的現狀，最大限度地采用一些技術含量高，有新意的劑型。

總之，中藥劑型的選擇應在尊重傳統組方、用藥

理論與經驗的基礎上，以臨床需要、藥物性質、藥物

劑量及用藥對象為依據，并考慮生產條件、經濟因素

等。

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申報材料中（12號資料）應提供具有說服力的文

獻依據和（或）試驗資料，以充分闡述劑型選擇的科

學性、合理性、必要性。

三、前期工作

◆（正式制備工藝研究前的）前期工作主要包

括：原料的鑒定與檢驗、藥材的炮制與加工、提取

工藝路線的設計。

◆前期工作的意義：通過鑒別檢驗、炮制加工

等前處理，以保證原料的質量，從而保證優選出的

制備工藝的科學性與穩定性，同時也保證了制劑本

身的內在質量（安全性、有效性）。

1、原料的鑒定與檢驗

（1）依據（三級法定標準）

（2）無法定標準原料（建立標準，并按規定申報）

（3）多來源藥材的處理（確定本品的來源，可以確定一個法定來源，也可以確定多個法定來源）

（4）原料標準過于簡單的情況處理（制定內控標準）

（5）含有特殊管理藥物的處理（按SFDA有關規定執行）

（6）含有瀕危物種藥材的處理（有關國際公約明令禁止貿易的品種一定要用代用品，不在其目錄內的一般瀕危品種要有合法的來源渠道）

我國對瀕危野生藥材資源實行保護與采獵相結合的政

策。瀕危野生藥材種類分級：

一級 瀕臨滅絕的稀有珍貴野生藥材物種，如虎

骨、豹骨、羚羊角、梅花鹿茸等。

二級 分布區域縮小，資源處于衰竭狀態的重要

野生藥材物種，如馬鹿茸、麝香、熊膽、穿山甲、蟾蜍

、哈士蟆油、金錢白花蛇、烏梢蛇、蘄蛇、蛤蚧、甘草

、黃連、人參、杜仲、厚樸、黃柏、血竭等。

三級 資源嚴重減少的常用野生藥材物種，如

川（伊 ）貝母、刺五加、黃芩、天冬、豬苓、龍膽

草、防風、遠志、胡黃連、肉蓯蓉、秦艽、細辛、

紫草、五味子、蔓荊子、訶子、山茱萸、石斛、連

翹、羌活等。

一級品種?a?a禁止采獵

二、三級品種?a?a實行采藥證制度，不得在禁止采獵區、禁止采獵期及采用禁用工具采獵。

(如處方中含有上述一、二、三級瀕危品，有時要求提供合法的人工種植或人工養殖證明)

2、藥材的炮制與加工

（1）方法與目的（要明確、規范）

（2）炮制標準（要有法定標準，如《中國藥典》或《炮制規范》）

（3）無法定炮制標準品種的處理（闡明所采用炮制與加工方法的科學性、可行性。）整理為word格式

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3、提取工藝路線的設計

要以組方的中醫藥理論為基礎（注意處方的君臣佐使），以功效主治及各藥味所含化學成分為依據。要從藥效、化學成分兩方面考慮方案的科學性、合理性。

較大的復方制劑要盡量采用全部混合提取或部分混合提取或雙提法，部分混合提取是根據藥物所含化學成分類別(如揮發油類、苷類、黃酮類、生物堿類、有機酸類、多糖類等)分類提取的方法。

設計前必須查閱各藥味化學、藥效、臨床等文獻，進行全面細致的分析，同時還要考慮新藥類別及生產條件和經濟指標等，要對擬采用的工藝路線、工藝條件進行可行性分析，必要時還要進行預試驗。

四、提取純化工藝研究

■提取純化工藝研究的總原則

■提取純化工藝條件的選擇

■提取純化工藝研究評價指標

■提取純化工藝研究常見問題

1、提取純化工藝研究的總原則

（1）以保證安全、有效為目的，以保存有效成分，去除無效成分、有害成分為目標。同時還要兼顧到環保、成本及大生產中的可操作性。

（2）是在傳統用藥經驗和已有研究工作基礎上的再研究和再提高，應根據中醫臨床用藥經驗和組方特點，結合制劑成型要求、生產設備條件、環保要求等進行研究，制定出具體的工藝、方法和條件。

（3）所優選出的工藝應具有科學性（先進性）、合理性及實際生產的可操作性。

2、提取純化工藝條件的選擇

原則：

（1）科學性 所設計的工藝要能最大程度地提出并保留有效成分，盡可能地去除雜質。

（2）合理性 所確定的工藝應該經濟、適用，?°性價比?±最高。

（3）可操作性 所確立的工藝技術要成熟，重現性要好，符合國情，大多數符合GMP要求的中藥生產企業均能生產。

有關問題的說明：

◆工藝路線初步確定后，對采用的工藝方法應進行科學、合理的試驗設計，對工藝條件進行優選。

科學的工藝方法、工藝條件與適宜的設備，對保證制劑質量，提高提取效率與經濟效益都是十分重要的。

◆多數情況下，影響制劑質量的工藝因素不是單一的，需要對多因素、多水平同時進行考察。

工藝優選時，應采用科學、簡便、具有代表性、可量化的綜合性評價指標與合理的方法。

注意事項：

（1）工藝研究的前提 處方組成（包括用量）要固定；原料質量要穩定、一致。

（2）所擬定的工藝與方法應考慮到日后能工業化大生產，并符合環保、勞保、經濟等要求。

（3）工藝優選時，實驗操作要規范化，要固定工藝流程及所用設備（包括所用藥材），以保證工藝的穩定，減少所要考察的因素、水平以外的其它因素的干擾。

（4）對于新工藝或新材料，還應進行工藝或材料的可行性研究，必要時，應對所用材料的安全性進行考察，以控制可能引入的殘留物。總之，應在獲得足以支持其安全性、可行性的情況下，方可將其用于中藥、天然藥物的研究。整理為word格式

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（5）研究工作要有系統性，既要有總體思路和方案，又要有階段性思路和方案，且環環相扣。

（6）要避免脫離實際關起門來制定工藝。

例如：提取揮發油 應優選提取時間、飲片粒度、提

取前浸泡時間等。（有關揮發油要不要提取、要不要包結

問題？）

水煎煮 應優選加水量、煎煮時間、煎煮次數等。

醇提 應優選醇濃度、醇用量、提取次數、提取時間

等。

滲漉 應優選飲片粒度、滲漉用溶媒（包括濃度）、

滲漉速度、滲漉液收集量等。

樹脂精制 應優選樹脂種類、飽和吸附容量及上樣藥

液濃度、樹脂徑高比、洗脫劑種類、用量與流速等。

3、提取純化工藝研究評價指標

（1）化學指標

●以單體成分提出率為指標

⊙前提 在提取物中能找到基本能代表該藥功效主治的單體成分，且該成分有比較可靠、穩定的含量測定方法；在提取物中含量較高（最好萬分之五以上，一般不得小于萬分之一）；另外還要能得到該成分的對照品。 一般是首選處方中的主藥、貴重藥或毒劇藥中的主要成分或指標性成分作為指標。

⊙優點 表述清楚、直觀，評價確切，為質量標

準研究打好了基礎。

⊙缺點 技術要求高，實驗費用大，且中藥復方

的功效是多成分的協同作用，很難找到某個成分的作用能完全代表該復方的功效主治。

●以總成分提出率為指標

⊙前提 在提取物中要有與該藥功效主治基本吻合的某類總成分存在；該總成分要有穩定、可靠的含量測定方法。

⊙優點 操作簡便，費用較低，所測數據基本上與療效有量效關系，在一定程度上能代表提取物的質量。

⊙缺點 有時專屬性不強，重現性較差，誤差較大。

●以水溶性浸出物或有機溶機浸出物為指標

⊙前提 當無法選擇上述二種指標時，可選擇這兩種指標。若以水為溶媒提取時，可直接以出固率或乙醇浸出物得率為指標；若以乙醇等有機溶劑為溶媒提取時，可直接以出固率或其它有機溶劑（如乙醚、氯仿等）浸出物得率為指標。例如，川烏、草烏中總生物堿用不同濃度的乙醇提取，以各提取物中乙醚浸出物得率為評價指標。

⊙優點 與單純以出固率為指標相比，該法含雜質較少，有效成分相對較多，評價指標與療效有直接關系，且操作簡便，費用較低。

⊙缺點 指標較粗，專屬性不強。

（2）生物學指標

●微生物指標 一些清熱解毒藥或外用消毒殺菌藥可以體外最小抑菌濃度為指標來評價提取工藝。

●藥理學指標 根據該藥的功效主治，選擇某個主要的藥效學指標來評價提取工藝。該法要注意所選指標應簡單易行、科學客觀。

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（3）幾種不同類型制劑中提取純化工藝研究評價指標的選擇

●有效成分或有效部位（群）制劑 可以直接選擇與其療效有關的有效成分或（和）有效部位的得率、純度作為評價指標。

對于有效部位（群）制劑，由于其中可能存在的多種成分的差異，以及可能存在的多類有效部位的差異，有可能對制劑的安全性、有效性及穩定性產生影響，因此，如何保證各類有效部位中成分的基本穩定應在分離純化研究中得到充分重視。

●復方制劑 由于不同品種其基礎研究背景各不相同，因此，需要視具體情況而定。評價指標的選擇原則：用該評價指標所選擇的工藝應是能真正反映該處方或藥味療效的最佳工藝。

由于復方制劑成分的復雜性，單一的化學成分難以代表制劑的功效及量效關系，可以選擇有代表性的多個成分作為指標進行評價（或選擇一個成分再加一個浸出物指標）。

由于大多數中藥新藥是在傳統用藥安全、有效的基礎上進行開發的，因此，應充分重視傳統用藥經驗。

4、提取純化工藝研究常見問題

（1）未充分查閱文獻

（2）未考慮傳統用藥經驗

（3）未充分了解復方制劑的核心內容：提取工藝路線設計的基礎是對處方進行分析，即對處方所涉及的中醫藥理論（君臣佐使、功能主治）及各藥味的四氣五味、歸經、有毒無毒、炮制與否、炮制目的和方法等進行系統分析。

（4）對提取溶媒的選擇重視不夠

（5）未充分考慮大生產的可行性

（6）篩選工藝條件時，未通盤考慮工藝路線。

（7）對工藝條件先入為主，在試驗與評價時，出現人為偏差。

（8）試驗方法與評價指標選擇不當 常見的有以下一些情況：

◆僅以某一可測成分作指標，可能導致與整個處方

的功能主治相脫節。

◆僅考慮某一可測成分的得率，可能導致活性更強

的成分丟失或破壞。

◆指標成分選擇不當，導致轉移率偏低，影響對工

藝的正確評價，也可能使其它有效成分丟失。

五、濃縮干燥工藝研究

根據制劑要求，按物料的性質及影響濃縮、干燥效率的因素，選擇某一適宜的濃縮、干燥方法，并優選出最佳工藝條件和參數，使所得物料達到既定的相對密度或含水量，以便于后續成型操作。

濃縮、干燥方法及條件的優選，應在具有相應生產設備和條件的單位進行。

在濃縮、干燥工藝考察過程中，要注意保持藥物成分的相對穩定，要注意其成分在濃縮、干燥過程中可能受到的影響。對含有揮發性成分或熱敏性成分的藥物應考察不同工藝條件下揮發性、熱敏性成分的保留率。

六、制劑成型工藝研究

為了發揮藥物的最大療效，減小毒副作用，便于

臨床應用及貯存、運輸等，根據藥物的性質、用藥目

的及給藥途徑，將原料藥加工制成適宜的形式，稱為整理為word格式

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?°劑型?±。 制劑成型工藝研究包括：

■制劑處方研究

■制劑工藝研究

1、制劑處方研究

制劑處方研究實質上就是根據中間體的理化性質與劑型的要求，篩選藥用輔料的過程（品種、用量）。

輔料選擇的原則：

滿足制劑成型的需要，同時要保證藥物的穩定與作用特點。

不與藥物發生相互作用，并保持藥物原有療效。

不影響藥物的質量檢測（定性、定量）

最低用量原則

2、制劑工藝研究

制劑工藝研究是根據制劑的處方組成，將原料與輔料進行加工處理，采用科學、客觀的評價指標，確定科學、合理的工藝過程，并對制劑處方設計進行進一步改良優化，最終制備出各項指標均符合?°制劑通則?±要求的終端產品。

通過制劑處方和制劑工藝研究，最終將形成科學、實用的制劑處方與工藝過程。

3、注意事項

（1）應以中試或中試以上規模所得的同一批中間

體進行制劑成型工藝研究。

（2）要注意一些新輔料的應用。

（3）要考慮到生產成本和實際生產中的可操作性。

七、中試研究

■中試研究中應考慮到的問題

■中試研究的原則

■中試研究中的注意事項

■中試研究中常見的問題

1、中試研究中應考慮到的問題

●《藥品注冊管理辦法》等法規中與中試研究相關的技術要求

●中試研究的規模

●中試研究的批次

●對實驗室小試、中試、大生產所用設備的不同要求

●中試研究的質量控制

●生產可行性和成本核算

2、中試研究的原則

中試是由實驗室小試工藝過渡到工業化大生產的?°橋梁?±，關系到產品的安全、有效、穩定、可控，必須在小試優選工藝基礎上，嚴格按要求操作，詳細記錄中試時每道工序的工藝參數。

目的：通過中試，使最終形成的制備工藝更加科學、合理。

3、中試研究中的注意事項

（1）中試每批不得少于10倍處方量，一般不少于

30kg（個別小處方制劑20kg也可以）。

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（2）中試研究中，必須對原小試工藝進行必要的修正和完善，使之在不違背優選結果的前提下，更加切合實際。

（3）質量標準中的?°制法?±項下規定的工藝，應該是在小試的基礎上，經中試放大驗證后，具有生產可操

作性的制備工藝。

（4）要記錄好每批中試生產的數據（包括原輔料的采購票據、檢驗記錄、投料量、加溶媒量、提取次數和時間、半成品和成品得率、物料平衡等等），上報材料中要有此數據。

（5）目前，申報臨床研究只要求提供一批合格中試產品的詳細數據，但原始記錄中應有所有中試樣品完整的中試數據。

4、中試研究中常見的問題

▲缺少詳細的中試生產數據或中試生產記錄不規范

▲原輔料未檢驗或檢驗項目不全

▲簽名或生產工序的邏輯性錯誤

▲中試規模偏小

▲中試批次不足

▲中試產品得率較低

▲缺少中間體和各工藝步驟的質量內控數據

第四章 中藥新藥質量標準研究

主要內容：

一、概述

二、藥品質量標準類別

三、中藥制劑質量標準的制定

第一節 概述

1、中藥制劑質量標準的概念 中藥制劑質量標準是國家藥政管理部門對中藥制劑的質量，包括檢驗方法所作的技術規定；是由有關項目的質量要求、質量指標及其分析方法所組成的一個整體；是中藥制劑生產、經營、使用、檢驗及監督管理部門應共同遵循的法定依據；凡正式批準生產的中藥制劑均應制定質量標準。

2、制定中藥制劑質量標準的目的和意義 藥品是特殊商品，其真偽、優劣直接關系到人民的健康與安全。要保證藥品的安全、有效、穩定、可控，必須做到有法可依，有章可循。而中藥制劑質量標準正是保證制劑質量最具科學性和權威性的技術依據。因此，制定中藥制劑質量標準是保障人民用藥安全、有效，促進藥物生產發展的一項重要措施。

3、我國目前中藥制劑質量標準的現狀

（1）由于歷史原因，我國許多中藥制劑沒有質量標準，或沒有法定的質量標準，無法從根本上保證中藥制劑的內在質量，有時還可能出現名稱相同，但處方、工藝、內在質量不盡相同的情況，嚴重影響了中藥制劑的生產和臨床應用。

（2）由于中藥自身的復雜性，大量已有質量標準的中藥制劑，其標準的技術水平普遍較低，達不到真正意義上的質量控制。

解放以后，尤其是近二十年來，黨和政府對中醫藥事業越來越重視，我國對中藥制劑的質量標準進行了一系列整頓、提高工作，取得了可喜的成績。然而，由于中藥本身的特殊性和復雜性，中藥及其制劑中大多數有效成分并不清楚，且影響中藥制劑質量的因素很多。因此，制定出具有中藥特色，科學性強，技術先進，而又不脫離生產實際的切實可行的中藥制劑質量標準既迫切而重要，又困難而刺手。這就是我國目前中藥制劑質量標準的現狀。

4、藥品質量標準的特性 藥品的本質屬性是安全、有效、穩定、可控，而藥品質量標準是保證和評判藥品內在質量最科學、最權威的技術依據。為此，藥品質量標準必須具有權威性、科學性和進展性三大特性。整理為word格式

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權威性是指藥品生產必須符合國家藥品質量標準的要求，但不排除各廠家根據自身的條件和目的，在執行國家標準的同時，還制定并執行企業內控標準。但若產品質量（某一方面的指標）處于合格的邊緣或引起某類質量糾紛需要仲裁時，必須依法按國家藥品標準執行，只有國家藥品標準才最具權威性。

科學性是指藥品質量標準的制定，需要有足夠量的樣本和實驗次數，積累大量的數據資料，其方法的確定與限度的制定均應有充分的科學依據，既要能達到真正意義上的質量控制，又要符合生產實際。

進展性是指各版藥品質量標準是對藥品質量認識的階段性小結，即使國家標準也難免有不夠科學、不夠全面之處。隨著生產技術水平的提高和測試手段的改進，應不斷對藥品質量標準進行修訂和完善，增加檢測項目，改進測試方法，提高限度標準。在新藥申報過程中，由臨床研究用質量標準到正式國家標準，均可不斷修正和完善其內容與方法。就連中國藥典也必須每隔幾年就要修訂再版一次，這都是藥品質量標準進展性的具體體現。

第二節 藥品質量標準類別

1、國家藥品質量標準（簡稱?°國家標準?±）

國家藥品質量標準是指國務院藥品監督管理部門（SFDA）所頒布的《中華人民共和國藥典》（簡稱《中國藥典》）和藥品標準（又稱局<部>頒標準）。國家藥品標準是藥品生產、經營、檢驗、供應與使用的法定依據，藥品必須符合國家藥品標準。

中國藥典和局（部）頒藥品標準由國家藥典委員會編纂出版，經國務院批準后，由國家食品藥品監督管理局頒布執行，在全國范圍內具有法律的約束力。

根據《藥品注冊管理辦法》的規定，新藥研究的不同階段也必須制定相應的質量標準，這些標準主要包括：

（1）臨床研究用藥品質量標準 新藥完成臨床前的所有研究工作后，在臨床研究前，必須先獲得藥政管理部門批準或認可的一個臨時性的質量標準，即臨床研究用質量標準，以控制其內在質量，這對保證臨床試驗的安全、有效以及得出正確的臨床試驗結果具有重要意義，也為日后正式標準的制定奠定了堅實的基礎。

（2）正式藥品質量標準 按現行?°藥品注冊管理辦法?±的要求，取得生產批文的新藥，其質量標準即為正式藥品標準。

2、企業藥品質量標準（簡稱?°企業標準?±）

企業藥品質量標準是指藥品生產企業在執行國家法定標準的同時，自己根據需要所制定的質量標準，在企業內部執行，不具有法律的約束力，對外往往是保密的。一般有兩種情況：

（1）檢驗方法可能尚不成熟或先進，但能達到某種程度的質量控制。

（2）企業為創造品牌，提高市場競爭力，在原國家標準基礎上增加了一些檢測項目，或提高了限度要求，即高于法定標準的要求。

第三節 中藥制劑質量標準的制定

1、制定中藥制劑質量標準的前提和原則

（1）制定中藥制劑質量標準的前提：處方組成固定，原料質量穩定，制備工藝確定。

處方藥味數、各藥味的用量及炮制規格、原輔料的質量、制備工藝等是制定中藥制劑質量標準的重要依據，直接影響質量控制方法的制定、評價指標的選定和限度的確定。

因此，在制定中藥制劑質量標準前，處方組成必須固定不變，原輔料必須都有質量標準或已制定質量標準，并已優選出適合于中試以上生產規模的制備工藝。

在獲得真實、準確的處方組成后，用符合各自標準的原輔料投料，按確定的優選工藝生產，在這種前提下，方可對中試或中試以上規模制得的樣品進行實驗設計和質量標準研究。

（2）制定中藥制劑質量標準的原則：

科學性原則 所制定的質量標準既要能真正控制藥品質量，又要使有關企業只要嚴格按此標準投料生產，都能符合質量標準要求。

經濟性原則 所定方法和指標，既要能控制藥品質量，又要盡可能簡單、易行，降低實驗成本。

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可操作性原則 標準中所使用的儀器要比較普及，所采用的方法在大多數企業或實驗室都要有條件進行。

總之，最終目標是制定出既具有中藥特色，科學性強，技術先進，又符合我國國情，不脫離生產實際的中藥制劑質量標準（安全有效，技術先進，經濟合理）。

2、中藥制劑質量標準研究的一般程序和要求

（1）熟悉有關法規，依據法規制定研究方案。在正式開始進行質量標準研究前，必須認真學習《藥品注冊管理辦法》、《中藥新藥質量標準研究的技術要求》，做到有的放矢，有所為，有所不為。

（2）根據處方組成，查閱各藥味所含主要化學成分的理化性質及其定性鑒別、含量測定方面的文獻資料，為即將開始的質量標準研究提供參考依據。

（3）在上述工作基礎上，正式開始實驗研究，為質量標準的制定積累數據，提供依據。其中定性鑒別、制劑通則檢查和雜質檢查、含量測定是質量標準研究中的重點實驗內容。

（4）制定并起草質量標準草案及質量標準草案起草說明書。

■中藥新藥的質量標準日后將成為正式的國家標準，因此，對其內容和格式有比較嚴格的規范化要求，它不是單純的研究報告或實驗總結，而是一種技術規范，其內容和格式可參照現行版中國藥典一部同類制劑的內容和格式。

■納入質量標準中的方法應有足夠的準確性、靈敏性、專屬性、重現性和可操作性。

■限度的制定既要以化學實驗為基礎，又要與藥效學研究和臨床試驗結合起來綜合考慮。

■質量標準中的文字表述應準確無誤，簡明易懂，邏輯嚴謹，避免產生歧義或無法理解。

■在制定中藥制劑質量標準草案的同時，還必須編制中藥制劑質量標準草案起草說明書，以對質量標準的正文起解釋、說明作用，起草說明書的項目與質量標準草案正文一一對應。

3、中藥制劑質量標準的主要內容

中藥制劑質量標準的主要內容包括名稱、處方、制法等十余項，每一項的具體要求和書寫格式可參照現行版中國藥典。現將中藥制劑質量標準的主要內容分別介紹如下。

（1）名稱 包括中文名、漢語拼音。按《中藥新藥命名的技術要求》，對中藥新藥進行命名，力求簡潔、明了、科學，避免亂用容易誤解、混同或夸大功效的名稱，不應與已有的藥品名稱重復。一般不用商品名，以免一方多名，影響臨床用藥。字數一般不超過8個。

（2）處方 復方制劑應列處方，單味制劑為單一藥味，故不列處方，而在制法中說明藥味及其份量。制劑中使用的藥引、輔料及附加劑一般不列入處方中，如有必要，可在制法中加以說明。

處方中的藥味名稱，凡國家標準已收載的藥材，一律采用最新版國家標準規定的名稱。地方標準收載的品種與國家藥品標準名稱相同而來源不同的，應另定名稱；地方標準收載的品種與國家藥品標準名稱不同而來源相同的，應采用國家藥品標準的名稱；國家藥品標準未收載的藥材，可采用地方標準收載的名稱，但應注明來源。

處方中藥味的基源均應符合各藥材質量標準的規定。藥味的排列次序應根據中醫理論，按?°君、臣、佐、使?±順序排列，書寫從左到右，然后從上到下。

處方中藥材不注明炮制規格的，均指凈藥材（干品）；處方中藥材屬炮制品的，一般用括號注明，與藥典方法不同的，還應另加說明；某些劇毒藥材生用時，冠以?°生?±字，以引起重視。

處方中各藥味的量一律用法定計量單位，重量以?°g?±為單位，體積以?°ml?±為單位；全處方量應以制成1000個最小制劑單位為準，如液體制劑為1000ml；片劑為1000片；顆粒劑為1000g；膠囊劑為1000粒。

（3）制法 在質量標準的制法項下，可根據優選出的制備工藝寫出簡明的工藝全過程，對質量有影響的關鍵工藝應列出控制的技術條件和工藝參數，如時間、溫度、pH值等。注意事項：

▼制法應寫明制劑工藝的全過程，但只要在保證質量的前提下，又不宜規定得過細，以免不切合生產實際。

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▼屬于常規或中國藥典已規定的炮制加工品，在制法中無需敘述其具體的炮制方法，特殊的炮制加工品可在附注中敘述。

▼制法中藥材的粉末用?°粗粉?±、?°中粉?±、?°細粉?±、?°極細粉?±等表示，不列篩號。

▼一般一個品名收載一種劑型的制法，但蜜丸可并列收載水蜜丸、小蜜丸與大蜜丸的制法；制備蜜丸的煉蜜量要考慮各地氣候、習慣等不同，應規定一個幅度，但此幅度不應過大，以免影響用藥劑量。

▼單味藥制劑如取原料直接打粉或直接投料，按常規方法制作，無需經過各種處理的，可不列制法，如珍珠粉膠囊。

（4）性狀 中藥制劑的性狀主要包括形狀、大小、質地、氣味、色澤、味道等感官特征的描述。

各級藥品標準對不同制劑的性狀特征均作了相應的規定，如中國藥典規定，牛黃解毒丸應為棕黃色的大蜜丸，有冰片樣香氣，味微甜而后苦辛。

這些性狀的規定大多是對多批樣品進行綜合考察后的經驗總結，不一定具有十分強的專屬性和科學依據，但它對鑒別中藥制劑的真偽卻有很大的參考價值，因為任何一個中藥制劑，只要處方組成、原料質量和制備工藝固定不變，其成品必定有其固有的性狀特征。

質量標準?°性狀?±項下的內容是根據多批樣品的共同特征進行制定的。性狀項應按除去內包裝后的顏色、外形、氣味等依次進行描述。片劑、丸劑如有包衣的還應描述除去包衣后的片芯、丸芯的顏色及氣味等；硬膠囊劑應寫明除去膠囊后內容物的色澤、形態等；丸劑如用朱砂、滑石粉或煎出液包衣，應先描述包衣色，再描述除去包衣后丸芯的顏色及氣味等。

有些中藥制劑在性狀項下還規定了一些物理常數，如折光率、比旋度、相對密度等。

小試產品與中試放大或大生產的樣品，其色澤等可能不完全一致，故制定質量標準的性狀項應以中試或大生產樣品為依據，并至少觀察3～5批樣品，根據這3～5批樣品的實際性狀進行客觀的描述。有的中藥制劑在貯藏期間顏色會發生改變，因此可根據實際觀察情況，制定一定的幅度范圍。

中藥制劑色澤如以兩種色調組合的，描述時往往以后者為主，如棕紅色，以紅色為主。色澤描述應避免用各地理解不同的術語，如青黃色、土黃色、肉黃色、咖啡色等。

外用藥及劇毒藥不描述味道。

（5）鑒別 鑒別項主要包括顯微鑒別和理化鑒別，編寫順序為：顯微鑒別、一般理化鑒別、色譜鑒別等。用于中藥制劑定性鑒別的方法必須具有專屬、靈敏、快速、簡便等特點，同時應具有時代特色。

①顯微鑒別：應突出描述易察見的特征，正文寫?°取本品，置顯微鏡下觀察?±，其后描述處方藥材的鑒別特征，所描述的每味藥材鑒別特征都用句號隔開，但不需注明是什么藥材的特征。

②一般理化鑒別

◆一般鑒別反應，如中國藥典附錄中已有規定，寫上?°照中國藥典附錄××試驗?±即可。

◆樣品配成供試品溶液，分別做兩項鑒別試驗時，若兩者鑒別試驗敘述較簡短，可寫在一項鑒別中；若敘述較長，又再無其他鑒別項，可先寫處理方法，然后寫?°溶液（或濾液）照下述方法試驗?±；如鑒別不止兩項，鑒別試驗敘述較長，需分別做鑒別試驗時，可分項描述。

◆熒光鑒別一般應采用365nm波長的紫外光燈，寫為?°置紫外光燈（365nm）下觀察?±。如用其他波長紫外光燈觀察，應在括號內注明。

③色譜鑒別：薄層色譜鑒別是目前中藥制劑定性鑒別中使用最普遍，也是最重要的鑒別方法；高效液相色譜法很少直接用于中藥制劑的鑒別；氣相色譜法適宜于制劑中含揮發性成分的藥材的鑒別。

◆需鑒別的藥味屬藥典收載品種，一般應盡可能采用與藥材相同的條件進行薄層色譜鑒別，描述也應統一。當有干擾，或雖無干擾，但在同一薄層板上可實現同時檢出幾味藥時，也可采用其他條件。整理為word格式

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◆薄層色譜鑒別中如利用上項鑒別剩余的供試品溶液，可不再重復寫出其供試品溶液的制備方法，此時，應先寫對照品（或對照藥材）溶液的制備方法，再寫?°吸取鑒別（×）項下的供試品溶液與上述對照品（或對照藥材）溶液各×μl?±；而用上項鑒別的濾液（溶液）或藥渣，再進行處理后才制成供試品溶液的，應首先描述其處理方法。

◆除以上一些常規的中藥制劑定性鑒別方法外，隨著中藥現代化進程的加快，近幾年又產生了中藥（原藥材與中藥制劑）指紋圖譜鑒別技術。它是運用現代分析技術對中藥化學信息以圖形（圖像）的方式進行表征，并加以描述的一門高新技術。

中藥指紋圖譜能基本全面反映中藥所含化學成分的種類與數量，進而反映中藥的內在質量，尤其在現階段中藥有效成分絕大多數還沒有明確的情況下，采用這一技術能有效地表征中藥的內在質量。

（6）檢查 主要包括制劑通則檢查和雜質檢查。

在?°檢查?±項中應先描述制劑通則規定以外的檢查項目，再寫上?°其他應符合××劑項下有關的各項規定?±。

制劑通則規定的檢查項目要列出具體數據的，或制劑通則規定以外的檢查項目，其描述次序一般為相對密度、pH值、乙醇量、總固體、干燥失重、水不溶物、酸不溶物、重金屬等。

如對制劑通則中某項檢查有特殊規定的，應予以說明，如小金丸可寫?°除溶散時限不檢查外，其他應符合丸劑項下有關的各項規定?±。

中藥制劑中的雜質檢查項目，包括一般雜質和特殊雜質，應根據處方組成、制備工藝、劑型及臨床應用等具體情況而定。

（7）浸出物測定 在確定無法建立含量測定時，可暫定浸出物測定作為質量控制指標，但必須具有針對性和控制質量的意義；凡收載含量測定項，可不規定此項，但含量測定限度低于萬分之一的，可增加一個浸出物測定。

浸出物測定是根據劑型和品種的需要，按照現行版中國藥典浸出物測定的有關規定，選擇適當的溶劑和方法進行測定，并規定限（幅）度指標。

（8）含量測定 包括含量測定的方法及條件，對照品溶液和供試品溶液的制備方法，以及含量測定限度規定。

（9）功能與主治 中藥制劑功能要以中醫術語描述，力求簡明扼要，且要突出主要功能，使之能指導主治，并與主治相銜接。先寫功能，后寫主治，中間以句號隔開，并以?°用于?±二字連接。

（10）用法與用量 包括用法，一次用量及一日使用次數。

◇用法 如用溫開水送服的內服藥，則直接寫?°口服?±，如需用其他方法送服的應寫明。除特殊需要外，一般不特地寫明飯前或飯后服用。

◇用量 系指常人有效劑量；兒童使用或以兒童使用為主的中藥制劑，應注明兒童劑量或不同年齡兒童劑量。毒劇藥要注明極量。

（11）注意 包括各種禁忌，如孕婦或其他疾患和體質方面的禁忌、飲食禁忌等。如該藥為毒劇藥，還需在此特地注明。

（12）規格 規格的寫法有以重量計、以裝量計、以標示量計等。

◆以重量計 如散劑、顆粒劑注明每瓶（或每袋）的重量；

◆以裝量計 如膠囊劑、丸劑、片劑、液體制劑，注明每瓶的裝量；

◆以標示量計 如片劑，注明每片的含量。

◆同一品種有多種規格時，量小的在前，依次排列。

◆規格單位 0.1g以下用?°mg?±，0.1g以上用?°g?±；液體制劑用?°ml?±。

（13）貯藏 系指對中藥制劑貯存與保管的基本要求。根據制劑的特性，注明保存的條件和要求。除特殊要求外，一般品種可注明?°密封?±；需在干燥處保存，又怕熱的品種，加注?°置陰涼干燥處?±；遇光易變質的品種要加?°避光?±二字。整理為word格式

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4、中藥制劑質量標準起草說明

在制定中藥制劑質量標準的同時，還必須編寫中藥制劑質量標準起草說明書，以逐項對中藥制劑質量標準的正文部分加以說明和解釋，有助于判斷所制定質量標準的合理性及各種檢測方法的科學性、可靠性。

中藥制劑質量標準起草說明書不是中藥制劑質量標準的簡單重復，而是重點闡述列入質量標準正文中每一項內容的理由和依據等。

（1）名稱 主要解釋命名的依據。

（2）處方 說明該藥的處方來源依據與方解（君、臣、佐、使）。處方中如有中國藥典未收載的炮制品，應詳細說明炮制方法及炮制品的質量要求。

（3）制法 說明制備工藝全過程每一步驟的意義，解釋關鍵工藝的各項技術要求的含義及相關半成品的質量標準，列出在工藝研究過程中各種技術參數及方法的對比數據，闡述最終選定的制備工藝及技術條件的理由。

（4）性狀 闡述在性狀描述中需要說明的問題。列出若干批中試或大生產樣品的性狀結果，闡述正文中性狀項的制定依據。

（5）鑒別 詳細寫出定性鑒別的實驗過程和實驗內容，闡述中藥制劑定性鑒別項選定的原則及依據，以確保中藥制劑鑒別項的科學、合理。

▲原則上處方中各藥味均應進行定性鑒別研究，根據研究情況，選擇重現性好、專屬性強的項目列入標準正文中。首選君藥、貴重藥、毒性藥建立鑒別項。因鑒別特征不明顯，或處方中用量較小而不能檢出者應在起草說明中予以說明。

▲一般理化鑒別和色譜鑒別需列陰性對照試驗結果，以證明其專屬性，并提供至少3批樣品的試驗結果，以證明其重復性和穩定性。藥典未收載的試液，應注明配制方法及依據。

▲在起草說明中，應提供詳細的定性鑒別研究過程和研究內容，包括最后納入或未納入正式標準中的研究內容，且要附原始圖譜、原始照片等原始材料。如顯微鑒別的粉末特征墨線圖或照片(注明放大倍數)；薄層色譜照片；其他色譜法的色譜圖(包括陰性對照圖譜)。色譜圖及照片均要求清晰、真實。指紋圖譜需有足夠的實驗數據和依據，確認其有良好的重現性與可靠性。

（6）檢查 中藥制劑檢查項目參照現行版中國藥典附錄各有關劑型制劑通則項下規定的檢查項目和必要的其他檢查項目進行檢查。

◆如有與制劑通則中某項檢查要求不同的，要說明理由，并列出具體數據或結果。

◆如還有制劑通則以外的檢查項目，要說明所增加檢查項目的理由，并寫出具體方法及實驗數據。

◆凡未列入正文中的檢查項目研究，也應提供方法及檢測數據。

◆藥典未收載的劑型可另行制定檢查項目，但要說明所列入的每項檢查的理由，并列出實驗數據與結果。

◆中藥制劑所用藥材均應是經檢驗符合規定的藥材，故一般制成制劑后不再作總灰分等檢查。但新藥需作重金屬、砷鹽等有害物質的檢查，要提供所檢測的數據，必要時，將重金屬、砷鹽列入正文檢查項目中。假如重金屬含量不超過10μg/g，砷鹽含量不超過2μg/g時，一般可不列入正文檢查項目中。其他雜質檢查項目應根據處方組成、劑型等具體情況而定，是否納入質量標準正文中，視其含量及是否屬于毒劇藥材中的毒性成分等因素而定。

◆中藥制劑檢查項中所規定的限度指標（如重金屬、砷鹽或甲醇等）要有足夠的實驗數據，至申報生產用質量標準時，必須至少積累10批次20個數據指標，將限度指標列入正文中。

◆雜質檢查所需對照品的純度要求基本和含量測定用對照品相同。

（7）浸出物測定 在起草說明中，必須說明規定該項目的原因，列出實測數據，比較各種浸出條件對浸出物量的影響，解釋所采用溶劑和方法的理由及制定浸出物限(幅)度的依據。

（8）含量測定

①藥味的選定 中藥制劑在確定含量測定的藥味時，要以中醫藥理論為指導，首選處方中的整理為word格式

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君藥、貴重藥、毒劇藥制定含量測定項目，以保證臨床用藥的安全性和有效性。在中藥制劑中進行含量測定的藥味，其原料藥必須要有含量限度，以保證成品質量。

?°君藥?±是針對主病或主證起主要治療作用的藥物，所以應首選其君藥建立含量測定項目。?°貴重藥?±，也稱細料藥，一般是指療效好，用量少，價格貴的藥，應對制劑中的貴重藥物進行含量測定，如牛黃、麝香、西洋參、人參等，要確定相應的含測指標，以便控制其在制劑中的含量，防止在生產過程中偷工減料或弄虛作假。?°毒劇藥?±中的毒性成分往往既是毒性成分，又是活性成分，應對中藥制劑中有大毒的藥味進行定量分析，并規定毒性成分的上下限，以保證中藥制劑的安全、有效，例如馬錢子、川烏、草烏等。若毒性成分含量太低無法測定，則應規定限度檢查項目。

若因種種原因，上述藥味無法進行含量測定時，也可依次選擇臣藥或其它藥味建立含量測定方法。

②成分的選定 測定藥味選定以后，還應選擇其中的某一成分作為含量測定的指標。成分的選擇一般應遵循以下原則：

◆測定有效成分：對于有效成分清楚，基礎研究扎實，且其藥理作用與該制劑的功能主治相一致的成分，應作為含量測定的首選成分。

◆測定毒性成分：許多毒劇藥中的毒性成分，往往又是有效成分，對其進行含量測定，控制其在中藥制劑中的含量范圍，既可保證其安全性，又可保證其有效性，如烏頭中的酯型生物堿（包括單酯型、雙酯型）既具有毒性，又具有鎮痛等活性，可測定總酯型生物堿的含量或其中某個單體成分的含量，作為質量控制指標之一，并制定上下限，以保證中藥制劑的安全、有效。

◆測定總成分：有效部位或指標性成分類別清楚的，可進行總成分的測定，如總黃酮、總皂苷、總生物堿等。

◆測定易損成分：測定在制備、貯存過程中易損失的成分，以控制其在中藥制劑中的含量，保證制劑質量。如冰片易揮發損失，在含有冰片的中藥制劑中往往要測定其含量。

◆測定專屬性成分：被測成分應有較好的專屬性，其應歸屬于處方中某一藥味，若為兩味或兩味以上藥材所共有的成分，則一般不應選為含量測定的指標，例如處方中同時含有黃連、黃柏，最好不要選小檗堿作為含量測定的指標。

對有效成分不明確的中藥制劑可采用以下幾種方法選擇測定指標：

▲測定指標性成分：指標性成分專屬性要強，其含量高低往往可代表藥材在制劑中的含量。

▲測定浸出物：在無法選擇其他含量測定指標時，可測定浸出物含量。浸出物測定時的溶劑選擇應具有針對性，要能達到質量控制的目的。一般不采用水作為溶劑，因其溶出量太大，難以反映出某些原料或工藝對中藥制劑質量的影響。

所測成分的藥理作用應盡量與本制劑的功能主治相一致，如山楂在制劑中若以消食健胃為主，則應測定有機酸含量；若以治療心腦血管疾病為主，則應測定黃酮類成分含量。又如制劑中的制何首烏，若以補肝腎、益精血、烏須發為主，則以大黃素為含測指標就不合適。

③含量測定方法的確定 含量測定方法的確定可參考有關文獻，根據處方工藝和劑型特點以及被測成分與干擾組分的理化性質等因素進行綜合考慮。對測定方法的選擇應遵循?°準確、靈敏、簡便、快速?±的原則，同時要考慮到方法的專屬性、重現性、穩定性及實際工作中的可操作性等，且要有時代特色。

④方法學考察

提取條件的選定：當被測成分選定以后，要選擇合適的提取方法將被測成分從樣品中提取出來。提取條件的好壞應以能最大限度地提出被測成分，供試液含量高，測定結果穩定為標準。提取條件的確定，一般要用不同溶劑、不同方法、不同時間、不同溫度以及不同pH值等進行比較。

凈化分離方法的選定：既要除去對測定有干擾的雜質，同時又不損失被測成分。可參考有關文獻并結合回收率試驗，以確定科學合理的凈化分離方法。整理為word格式

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測定條件的選擇：測定條件合適與否，對測定結果有直接的影響。對于不同的測定方法，測定條件的選擇也有所不同，要根據儀器性能和測試方法的不同，選擇合適的測定條件。

如化學分析中指示劑種類、指示劑用量、pH值、顯色溫度、顯色時間及線性范圍的選擇；紫外分光光度法中pH值、測定波長的選擇；薄層掃描法中展開劑、顯色劑、檢測方法、掃描方式、線性化參數的選擇；氣相色譜法中固定相、檢測器、內標物的選擇；高效液相色譜法中固定相、流動相、檢測器及檢測波長的選擇。

除以上含量測定方法學考察外，中藥制劑含量測定中還應進行系統的效能指標考察研究，主要包括：線性和線性范圍、精密度、穩定性、專屬性、加樣回收率等。請參見有關文獻，在此不再贅述。

⑤含量限度指標 含量限度是在檢測方法確定后，在保證藥物安全、有效的基礎上，根據實測數據（申報臨床研究用樣品至少有3批6個數據；申報生產用樣品至少有10批20個數據），并結合藥材含量及工藝收率而總結制定的。毒性成分的含量必須規定幅度（即上下限）。

中藥制劑含量限度規定的方式，主要有以下幾種：

◆規定一幅度（上下限） 如2005年版中國藥典一部中規定，保赤散每1g含朱砂以硫化汞（HgS）計，應為0.21～0.25g；顛茄酊每1ml含生物堿以莨菪堿計，應為0.28～0.32mg。

◆規定標示量（100±5～20%） 如2005年版中國藥典一部中規定，華山參片含生物堿以莨菪堿計，應為標示量的80.0%～120.0%。

◆規定下限 如2005年版中國藥典一部中規定，雙黃連口服液每1ml含黃芩以黃芩苷計，不得少于8.0mg；每1ml含金銀花以綠原酸計，不得少于0.6mg。

（9）功能與主治 闡述制定功能與主治項的理由，如有必要，還應說明藥理試驗及臨床試驗的結果。

（10）用法與用量 說明制定用法與用量項的理由和依據。

（11）注意 說明制定注意項的理由。

（12）規格 解釋確定此規格的目的和理由。規格的確定要考慮與常用劑量相銜接，方便臨床使用。

（13）貯藏 根據穩定性考察結果，說明制定該貯藏條件的理由。需特殊貯存條件的也應說明理由。

4、中藥制劑質量標準研究的注意事項

（1）該做的一個不少，不該做的一個不多。

（2）供質量標準研究的樣品為10倍以上處方量的中試產品，至少需要3批（直接報生產的藥要7～10批），根據3批的實驗結果，制定標準。不準用小試樣品；嚴禁將同一批樣品分成若干批進行質標研究；也不允許投料提取一批，拿同一批中試半成品分幾批制成成品。

（3）關于供定性用對照藥材的來源問題

（4）關于某成分已進行含量測定，有無必要再對其建立定性鑒別方法問題。

（5）關于含量限度的制定問題 一般成分確定下限，通常為三批平均含量的80%為其下限；既是活性成分，又是毒性成分要制定上、下限，如烏頭堿、馬錢子堿、士的寧、東茛菪堿等。

（6）關于建立藥材標準問題 如果成品質量標準中以某藥材中某個成分為指標建立含量測定方法，而對應的藥材在國家標準中沒有相應的含測方法，或雖有，但方法不同，則有必要重新制定用于本品投料的該藥材的質量標準(內控標準)，通過3個以上產地（或3批）藥材的測定，制定其含量限度。

（7）關于加樣回收率問題

（8）關于引自藥典的含量測定方法的方法學考察問題

（9）含量測定時，指標成分含量一般應大于等于萬分之五，至少應大于萬分之一。如小于萬分之一，則最好換方法，或換指標，或測定樣品中二種以上的成分，以若干種成分的總含量計（如都做不到，至少應再增加一個浸

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出物測定）。

（10）含量測定時，應選擇主要藥材中專屬性強的成分，如所選成分專屬性不強，有時可能要建立二味藥材的含量測定質量標準。

（11）用HPLC、GC進行含量測定時，最低檢測限S/N應大于等于2或3；最低定量限S/N應大于等于10；有害物質及雜質檢查時，S/N大于等于3即可。

第五 中藥新藥穩定性研究

1、概述

1.1概念 中藥新藥的穩定性是指中藥新藥的化學、物理及生物學特性發生變化的程度。通過穩定性試驗，考察中藥新藥在不同環境條件（如溫度、濕度、光線等）下藥品特性隨時間變化的規律，以認識和預測藥品的穩定趨勢，為藥品生產、包裝、貯存、運輸條件的確定和有效期的確立提供科學依據。

1.2分類 根據研究目的和試驗條件的不同，穩定性研究內容可分為影響因素試驗、加速試驗和長期試驗等。

▲影響因素試驗是指在人為劇烈條件下，為探討藥物的穩定性，了解影響其穩定性的主要因素及所含化學成份變化情況而進行的穩定性試驗。

試驗結果可為制劑處方設計、工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定、有關物質的控制提供依據，并為加速試驗和長期試驗應采用的溫度和濕度等條件提供參考。

▲加速試驗是指在加速條件（超常條件）下進行的穩定性試驗，其目的是在較短的時間內，了解藥物的化學、物理和生物學方面的變化，為制劑處方和工藝設計、質量評價和包裝、運輸、貯存條件等提供試驗依據，并初步預測樣品的穩定性（有效期）。

▲長期試驗是在接近藥品上市后的實際貯存條件

下進行的穩定性試驗，為制訂藥品的有效期提供依據。

此外，有些藥物制劑還應考察使用過程中的穩定性。

2、穩定性研究實驗設計

穩定性研究實驗設計應根據不同的研究目的，結合藥物的理化性質、劑型特點及具體的制劑處方和工藝條件進行。

（1）樣品的批次和規模 影響因素試驗可采用一批小試規模樣品進行；加速試驗和長期試驗應采用3批中試以上規模樣品進行。

（2）包裝及放置條件 加速試驗和長期試驗所用包裝材料和封裝條件應與擬上市產品一致。

穩定性試驗要求在一定溫度、濕度、光照等條件下進行，這些放置條件的設置應充分考慮到藥品在實際貯存、運輸及使用過程中可能遇到的環境因素。

穩定性研究中所用控溫、控濕、光照等設備應能較好地對試驗要求的環境條件進行控制和監測，例如應能控制溫度±2℃，相對濕度±5％，照度±500lx等，并能對真實溫度、濕度與照度進行實時監測。

（3）考察時間點 穩定性研究中需要設置多個時間點。考察時間點的設置應基于對藥品理化性質和穩定性變化趨勢的基本認識而設置。如長期試驗中，總體考察時間應涵蓋所預期的有效期，中間取樣點的設置要考慮藥品的穩定特性和劑型特點。對某些環境因素敏感的藥品，應適當增加考察時間點。

對中藥新藥而言，加速試驗取樣考察時間點一般為：0月、1月、2月、3月、6月。長期試驗取樣考察時間點一般為：0月、3月、6月、12月、18月、24月、36月。

（4）考察項目（指標） 一般情況下，考察項目可分為物理、化學和生物學等幾方面。

穩定性研究的考察項目（指標）應根據所含成份和制劑特性以及質量要求而設置，應選擇在藥品保存期間易于變化，可能會影響到藥品質量、安全性和有效性的項目（指標），以便客觀、全面地評價藥品的穩定性。

一般以質量標準及《中國藥典》制劑通則中與穩定性相關的指標為考察項目，必要時，也整理為word格式

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可超出質量標準的范圍選擇穩定性考察項目。整理為word格式

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為了考察藥品的穩定性，對同批次不同取樣時間點及不同批次樣品所含成份的一致性進行比較研究，是有意義的。

（5）分析方法 穩定性試驗研究應采用準確、靈敏、精密、專屬性強的分析方法，必要時還要進行方法學考察，以保證穩定性試驗檢測結果的可靠性。

3、穩定性研究實驗方法

3.1影響因素試驗

影響因素試驗一般包括高溫、高濕、強光照射試驗。將藥物置適宜的容器中（如稱量瓶或培養皿），攤成≤5mm厚的薄層（疏松原料藥攤成≤10mm厚的薄層）進行試驗。

對于固體制劑產品，采用除去內包裝的最小制劑單位，分散為單層置適宜的條件下進行。如試驗結果不明確，應加試2個批號的樣品。

（1）高溫試驗

供試品置密封潔凈容器中，在60℃條件下放置10天，于0、5、10天取樣檢測。與0天比較，若供試品發生顯著變化（含量下降5%），則在40℃下同法進行試驗。如60℃無顯著變化，則不必進行40℃試驗。

（2）高濕試驗

供試品置恒濕設備中，于25℃、RH92.5％±5％條件下放置10天，在0、5、10天取樣檢測。檢測項目應包括吸濕增重等。若吸濕增重在5%以上，則應在25℃、RH75％±5％下同法進行試驗；若吸濕增重在5%以下，且其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。

恒濕條件可以通過恒溫恒濕箱或在密閉容器中放置飽和鹽溶液來實現。根據不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（適用溫度15.5～60℃，RH75％±1％）或KNO3飽和溶液（適用溫度25℃，RH92.5％）。

對水性的液體制劑，可不進行此項試驗。

(3)強光照射試驗

供試品置裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照容器內，于照度為4500lx±500lx條件下放置10天，在0、5、10天取樣檢測。試驗中應注意控制溫度，與室溫保持一致,并注意觀察供試品的外觀變化。

除以上三種因素外，根據藥物的性質，必要時應設計其他試驗，探討pH值、氧及其他條件（如冷凍等）對藥物穩定性的影響。

3.2加速試驗

加速試驗一般應在40℃±2℃、RH75％±5％條件下進行試驗，在試驗期間，第0、1、2、3、6個月末取樣檢測。若供試品經檢測不符合質量標準要求或發生顯著變化，則應在中間條件下，即在30℃±2℃、RH65％±5％條件下（可用Na2CrO4飽和溶液，30℃，RH64.8％）進行試驗。

對采用不可透過性（如玻璃瓶）包裝的液體制劑，如合劑、乳劑、注射劑等的加速穩定性試驗中可不要求相對濕度。

對采用半通透性的容器包裝的液體制劑，如多層共擠PVC軟袋裝注射劑、塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液等，加速試驗應在40℃±2℃、RH20％±5％的條件下進行。

對膏藥、膠劑、軟膏劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑等制劑可直接采用30℃±2℃、RH65％±5％的條件進行試驗。

對溫度敏感藥物（需在4～8℃冷藏保存）的加速試驗可在25℃±2℃、RH60％±5％條件下同法進行。需要冷凍保存的藥品可不進行加速試驗。

優點：快速，省時，能了解出現不穩定現象的原因。

缺點：藥物發生不穩定現象是個漫長而漸進的過程，其實驗結果還不能完全代表藥物在自然條件下儲存過程的實際情況，實驗結果僅供參考。

3.3長期試驗

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長期試驗是在接近藥品上市后的實際貯存條件下進行的穩定性試驗，建議在25℃±2℃、RH60％±10％條件下，分別于0、3、6、9、12、18個月等取樣檢測，也可在常溫條件下進行。對溫度特別敏感藥物的長期試驗可在6℃±2℃條件下進行試驗，取樣時間點同上。

優點：簡單易行

缺點：費時，對出現的不穩定問題難以發現具體原因。

3.4藥品上市后的穩定性考察

藥品獲準生產上市后，還應采用實際生產規模的藥品進行長期留樣觀察，以考察上市藥品的穩定性。根據考察結果，對包裝、貯存條件進行進一步的確認或改進，并進一步確定有效期。

4、穩定性研究要求與結果評價

4.1穩定性研究要求

穩定性研究的內容應根據注冊申請的分類以及藥品的具體情況，圍繞穩定性研究的目的（如確定制劑處方和制劑工藝、包裝材料、貯存條件或制定有效期），進行設計和開展工作。

（1）新藥

▼對于申報臨床研究的新藥，應提供符合臨床研究要求的穩定性研究資料，一般情況下，應提供至少6個月的長期試驗考察資料和6個月的加速試驗資料。有效成份及其制劑還需提供影響因素試驗資料。

▼對于申請生產的新藥，應提供全部已完成的長期試驗數據，一般情況下，應包括加速試驗6個月和長期試驗18個月以上的研究數據，以確定申報注冊藥品的實際有效期。

(2)已有國家標準藥品(仿制藥)

已有國家標準品種的注冊申請，一般情況下，應提供6個月的加速試驗和18個月以上的長期試驗資料。

(3)其他

藥品在獲得上市批準后，可能會因各種原因而申請改變制備工藝、制劑處方組成、規格、包裝材料等，原則上應進行相應的穩定性研究，以考察變更后藥品的穩定性趨勢。必要時應與變更前的穩定性研究資料進行對比，以評價變更的合理性，確認變更后藥品的包裝、貯存條件和有效期。

以下是部分補充申請（申請進行某些變更）及其相應穩定性試驗資料的要求：

◆改變生產工藝

應提供6個月加速試驗及長期試驗資料。

◆變更藥品處方中已有藥用要求的輔料

應提供6個月加速試驗及長期試驗資料。

◆變更藥品規格

一般情況下，應提供6個月的加速試驗及長期試驗資料，并與原規格藥品的穩定性資料進行對比。

如果僅為裝量規格的改變，不變更處方工藝、包裝材料，應進行穩定性分析，酌情進行穩定性研究。一般情況下，有效期可參照原裝量規格藥品有效期執行。

◆變更直接接觸藥品的包裝材料或容器

一般情況下，應提供變更前后兩種包裝材料或容器中藥品在不同包裝條件下的6個月加速試驗及長期試驗資料，以考察包裝材料的改變對藥品質量的影響。

◆其他內容的補充申請

對于其他內容的補充申請，如申請進行的變更可能會影響藥品質量，并影響藥品的穩定性，應提供穩定性研究資料，根據研究結果分析變更對藥品穩定性的影響。

4.2穩定性研究結果評價

藥品穩定性評價是對有關試驗（如影響因素、加速試驗、長期試驗）結果進行的系統分析和判斷，同一批樣品不同時間點的相關檢測結果不應有明顯變化。

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（1）貯存條件的確定

新藥應綜合加速試驗和長期試驗的結果，同時結合藥品在流通過程中可能遇到的情況進行綜合分析。

已有國家標準藥品的貯存條件，應根據所進行的穩定性研究結果，并參考已上市同品種的國家標準確定。

最后所選定的貯存條件在質量標準?°貯藏?±項下應按照規范術語描述：

遮光 系指用棕色或黑色等不透光的容器包裝。

密閉 系指將容器密閉，以防止塵土及異物進入。

密封 系指將容器密封，以防止藥物風化、吸潮、揮發或異物進入。

熔封或嚴封 系指將容器熔封或用適宜的材料嚴封，以防空氣與水分的侵入，并防止污染。

陰涼處 系指不超過20℃

涼暗處 系指避光，且不超過20℃

冷處 系指2～10℃

常溫 系指10～30℃

（2）包裝材料/容器的確定

一般先根據影響因素試驗結果，初步確定包裝材料或容器，結合穩定性研究結果，進一步驗證采用的包裝材料和容器的合理性。

（3）有效期的確定

藥品的有效期應根據加速試驗和長期試驗的結果分析確定。一般情況下，以長期試驗的結果為依據，取長期試驗中與0月數據相比無明顯改變的最長時間點為有效期。

附：關于中藥新藥研究的原始記錄

十字要求：隨行、真實、完整、規范、整潔。

▲隨行 是指原始記錄要跟著實驗過程走，做到哪里記到哪里，不能有遺漏；

▲真實 是指實驗操作、實驗方法、實驗數據和實驗結果的真實。此處的?°真實?±不同于結果的正確與錯誤，做錯的結果如實記錄也叫真實；

▲完整 是指記錄項目的完整，做過的一個不少，未做的一個不多：

▲規范 是指書寫格式的規范和表達用語的規范，一般以現行版《中國藥典》為準，也可參考一些權威期刊的?°投稿須知?±；

▲整潔 是指頁面的整潔，條理清楚，邏輯合理，不能字跡模糊，無法辨認，邏輯關系混亂，經不起推敲。首先自己要能看懂，還要讓人看得懂，但這并非要求原始記錄無任何污點，無任何皺折。

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