基于5-FU開發抗腫瘤藥物的最新進展

2024年3月31日發(作者：十二生肖操)

基于5-FU開發抗腫瘤藥物的最新進展

王妮妮;陳婷婷;張學鵬;鐘光祥

【摘 要】5-Fluorouracil and its derivatives are a kind of effective

antimetabolic drug ud in clinic and have a broad antitamor spectrum.

The arch for highly effective, lowly toxic, highly lectivity and targeting

activity 5- fluorouraeil derivatives has become a hot point in the field of

antitumor drugs rearch now. In this paper, varied structure modification

of 5-fluorouracil derivatives and their biological activity studies were

reviewed, which will accelerate the further rearch of 5-fluorouracil

derivatives.%5-氟尿嘧啶及其衍生物是臨床上一類抗瘤譜廣、效率高的抗代謝藥

物。尋求高效低毒、高選擇性和高靶向性的5-氟尿嘧啶衍生物是目前抗腫瘤藥物

研究領域的一個熱點。本文對5-氟尿嘧啶的各種結構修飾及其生物活性研究進行

了總結，將為5-氟尿嘧啶衍生物的研究產生較大的促進作用。

【期刊名稱】《浙江化工》

【年(卷),期】2012(043)005

【總頁數】6頁(P11-15,21)

【關鍵詞】5-氟尿嘧啶;結構修飾;抗腫瘤活性：進展

【作 者】王妮妮;陳婷婷;張學鵬;鐘光祥

【作者單位】浙江工業大學藥學院,浙江杭州310012;浙江工業大學藥學院,浙江杭

州310012;浙江工業大學藥學院,浙江杭州310012;浙江工業大學藥學院,浙江杭州

310012

【正文語種】中 文

【中圖分類】TQ464.7

5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，簡寫:5-FU，CAS: 51-21-8，化學名:5-氟-1H-嘧啶-

2,4-二酮)，是尿嘧啶的氟化物，1957年由Heidelberger[1]合成，對增殖細胞各

項均有殺傷力，是藥典收藏的經典抗腫瘤藥物。

5-FU本身并無生物學活性，必須在體內轉化為活性代謝產物。其抗腫瘤作用機制

表現為兩方面：一方面由于5-FU穩定的C-F鍵結構和酸性的增強，能更牢固地與

酶結合，被攝入細胞后，在分子水平上替代腫瘤核酸的重要前體尿嘧啶，欺騙性地

摻入生物大分子，形成異常的RNA而影響核酸的功能，導致基因突變；另一方面，

5-FU作為胸苷酸合成酶(TS)抑制劑，阻斷DNA復制的必需原料胸腺嘧啶的合成

而發揮抗腫瘤作用[2-4]。

近幾十年來，5-FU始終在腫瘤內科治療中占有重要地位，治療消化道癌和其他實

體瘤等[5]療效顯著。然而，臨床使用5-FU也存在諸多缺點，如骨髓抑制，體內

半衰期短，惡心嘔吐等不良胃腸道反應。此外，5-FU給藥不方便，口服生物利用

度低，臨床靜脈注射時間持久，給病人帶來不便和痛苦[6]。

為了能更好的發揮5-FU的抑癌作用，一方面，科學家們研究了許多聯合用藥的方

法，如與有一定抑癌作用的堿類、喋呤、鉑類、蒽環類等[7]聯合使用，取得了較

好的療效。國內學者把5-氟尿嘧啶制成不同的劑型，如微乳、脂質體、骨架片、

絲素蛋白膜等[8]，使其具有靶向性或緩釋作用，成效顯著。另一方面，對5-氟尿

嘧啶迸行化學修飾的研究也是抗腫瘤藥物研究中最活躍領域之一，每年有關5-FU

衍生物的報道很多。如在其結構上引入氨基酸、短肽等小分子；與高分子鍵合或與

金屬離子配位結合制成5-FU前藥；用卟啉類化合物或含S、P原子基團修飾，在

其分子中引入穩定的氮氧自由基等等[9]。結果表明，將5-氟尿嘧啶適當衍生化可

克服其吸收差的缺點，同時可提高選擇性，降低毒副作用。

目前，已經應用于臨床的5-氟尿嘧啶前體藥物有：替加氟 (FT207)、卡莫氟

(HCFU)、卡培他濱(Capecitabine)以及5'-脫氧氟尿嘧啶核苷(5'-DFUR)等[10]，

療效比 5-FU提高很多。其中，卡培他濱是FDA批準的第一個口服氟尿嘧啶藥物，

也是目前最具生物活性的口服氟尿嘧啶類藥物，能夠達到甚至超過其他氟尿嘧啶藥

物靜脈給藥的療效[11]。本文中，筆者將對近年來基于5-FU開發的抗腫瘤衍生物

作一總結。

1.1.1用氨基酸、短肽類小分子進行修飾

在藥物研究領域，將氨基酸作為氮芥載體修飾抗腫瘤藥物，提高藥物選擇性的相關

報道已有很多。Lee[12-13]研究小組用煙酰胺、異煙酰胺修飾5-FU，合成了N-

煙酰胺-2-(5-氟尿嘧啶基)-D,L-甘氨酸(NFG)(Fig.2)和N-異煙酰胺-2-(5-氟尿嘧啶

基)-D, L-甘氨酸(INFG)，旨在獲取治療結腸癌的專用前藥。石德清等[14]設想藥物

進入細胞膜與金屬離子配位可增強生物活性，合成了13個含氨基酸席夫堿的5-氟

尿嘧啶衍生物，初步的體外抗腫瘤試驗結果顯示，目標化合物對人肺癌細胞抑制活

性顯著。此外，因雜氮硅三環特殊的分子結構和顯著的生物活性，尤其是氨基烷基

雜氮硅三環具有明顯的抑制腫瘤增長作用，張慶偉等[15]利用藥物拼合原理設計合

成了氨基烷基雜氮硅三環與5-FU的結合物1-[3-[2-[1-(5-氟-尿嘧啶基)]乙酰氨基]

丙基]-2,8,9-三氧雜-5-氮雜-1-硅三環[3,3,3,O1,5]十一烷，采用MTT法測試其對

Hela細胞、SW480細胞和A549細胞具有選擇性抑制作用。

肽類化合物對細胞及核酸具有很好的親和性，將短肽與5-FU鍵連，可增強與金屬

離子的配位能力，增強藥物靶向性。1994年，Nichifor[16]合成了含5-FU的二

肽、四肽及五肽衍生物。近年來，以5-氟尿嘧啶-1-基乙酸作為新的抗癌活性體引

入到短肽分子中改善藥物性能成為研究熱點。2006~2009年間，王衛東課題組

[17-21]以5-氟尿嘧啶-1-基乙酸和二環己基碳二酰亞胺為主原料分別同L-絲氨酸、

L-谷氨酸、L-苯丙氨酸、L-亮氨酸、L-纈氨酸采用碳二亞胺法合成了五種5-氟尿

嘧啶短肽化合物。同時，文獻[22]報道了2(s)-(5-氟尿嘧啶-1-乙酰)氨基酸-2-乙酸

異丙酯半水合物(1:1/2H2O)和2(s)-(5-氟尿嘧啶-1-乙酰)氨基酸-2-異丙基醋酸兩

類肽復合物的晶體結構，體外生物活性數據顯示兩種化合物均有一定的抗癌活性。

1.1.2用葡萄糖醛酸類糖苷進行修飾

糖苷類物質因其特殊的生物活性而承擔重要的生物功能，在精細化工和醫藥領域已

經受到相當重視，并為人類社會創造了巨大經濟效益。Rachel[23]報道合成了一種

新型5-FU糖苷類化合物 (Fig.3)，該化合物經酶水解快速徹底，利于5-FU發揮抗

病毒作用，可發展為抗病毒前體藥物。王建新等[24]合成了3',5'-二辛酰基-5-氟尿

嘧啶脫氧核苷(DO-FUdR)，是5-氟尿嘧啶脫氧核苷(FUdR)的前體藥物，具有良好

的親脂性，并測定了DO-FUdR對U251星型膠質瘤細胞體外增殖活性的抑制作

用，表現出與FUdR相似的抗膠質瘤細胞增殖活性，是值得進一步研究開發的前

體藥物。2004年，於海情等[25]通過乙酰化、溴化、酯化、N-烷基化四步反應合

成了8個新型含糖苷的5-FU類衍生物，部分化合物對Bel-7402，HC7-8，A-

549細胞株抑制作用明顯。

1.1.3用S、P原子基因進行修飾

含磷物質具有良好的生物相容性，能夠準確將藥物運載到靶位點增強藥物選擇性，

是首選的釋藥材料或藥物載體。Zhang[26]以替加氟和核苷藥物為原料在磷脂作用

下合成了脂核苷酸前藥，此化合物具有緩釋靶向作用，促進核苷藥物與磷脂分子間

產生協同作用提高療效。2001~2002年，劉學軍等[27-28]人先后報道了5-氟尿

嘧啶-1-基磷-二肽和5-氟尿嘧啶-1-基磷-三肽類化合物，體外抗癌活性測試結果

表明，該類化合物具有一定的抑制癌細(BEL-7404和HL-60)作用，為進一步尋找

該類型抗癌藥物奠定了基礎。

噻二唑和噻吩類衍生物因N-C-S基團具有抗腫瘤、抗細菌、抗病毒等廣譜生物活

性，在醫藥領域廣泛應用。鄭開波等[29]制備了7個N1-乙酰氨基-(5-烴基/芳基-

1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氟尿嘧啶衍生物，其中3個目標化合物有較好的低毒、高抗

瘤活性。Patiente[30]等人合成了5-氟尿嘧啶的噻吩衍生物，發現其對濾過性病

原體有非常高的生物活性。隨后，Miao等[31]利用噻吩衍生物和磺胺類藥物低成

本低毒性及高選擇性的特點，依據 Schotten-Baumann反應原理，報道了以5-

FU和5-溴-2噻吩磺酰氯為原料合成了[(5-溴-2-噻吩)磺酰基]-5-氟-1,2,3,4-四氫

吡啶-2,4-二酮(Fig.4)，生物活性數據顯示，此化合物表現出對HL-60和BEL-

7402細胞明顯的抗癌活性。

1.1.4用卟啉類進行修飾

卟啉(Porphyrin)獨特的結構對癌細胞具有特殊的親合作用，選擇性地滯留于癌組

織中。近年來，在靶向藥物研究方面引起了科學家的極大興趣。國內韓士田課題組

在卟啉化合物修飾5-FU的研究工作上取得很大進展。2001~2010年他們相繼報

道了6種雙(氯代苯基卟啉)5-氟尿嘧啶化合物、4種新型間氯苯基卟啉-5-氟尿嘧

啶化合物、3種吡啶卟啉-5-氟尿嘧啶化合物等，探索其藥理，獲得部分化合物顯

示良好的生物活性[32-34]。Shi[35]將卟啉與5-氟尿嘧啶用特定官能團鍵連，合

成了一系列單卟啉修飾的5-FU化合物和雙卟啉修飾的5-FU化合物，MTT法體外

抑瘤試驗，表明此類化合物對宮頸粘膜原的類表皮癌細胞株(Hela)具有一定化學殺

傷力。

1.1.5用高分子進行修飾

高分子藥物一般具有較高的被細胞內吞的特性，易被腫瘤細胞攝取而具有定向釋放

的功能。1997年以來，韓國科研人員[36-37]將含有烯鍵的酰鹵與5-FU相連合成

一系列單體，經均聚，或與丙烯酸、馬來酸酐、乙酸乙烯酯等進行共聚，從而得到

具有較高抗腫瘤活性及較少毒副作用的高分子前體藥物。

近年來，研究者們相繼利用藥物拼接原理，將5-FU與其他抗腫瘤藥物鍵合，以期

得到更有研究價值的新型5-FU前體藥物。文獻[38]報道合成了新型肝靶向藥物5-

氟尿嘧啶膽酸共軛物，該化合物在酸性條件下水解徹底快速，同時在小鼠體內試驗

證明5-氟尿嘧啶膽酸共軛物有助于提高藥物濃度，對提高肝靶向治療有可行性幫

助。Liu[39]設計把細胞周期特異性抗腫瘤藥物依托泊苷(Etoposide)通過酯鍵與5-

FU鍵連，合成了5種新型依托泊苷類似物(Fig.5)，大多數類似物在小鼠的白血病

P-388細胞和人的的肺癌A-549細胞中顯示良好的細胞毒活性，為長期致力研究

藥物結構-活性關系的學者提出了新的思考方向。蛇葡萄素相繼被報道可抑制人早

幼粒細胞白血病HL-60、K562細胞、人肝癌BEL-7402細胞以及人乳腺癌MCF-

7細胞增殖等。劉德育[40]利用藥物拼合原理，將蛇葡萄素與5-氟尿嘧啶通過酯鍵

連接在一起(Fig.6)，制成水溶性較大的新衍生物作為前藥，克服5-氟尿嘧啶吸收

差的缺點，兩種藥物在藥理活性上又相互促進，達到了增強療效減輕毒副作用的目

的。此外，向榮等[41]合成了5-FU-乙酸鬼臼酯，在體外對P-388、A-549和

Bel-7402腫瘤細胞表現出顯著的抑制活性。

1.1.6與金屬離子配位結合

多金屬氧酸鹽具有較強的接受電子的能力，能與含有N、S和O原子的有機基質

作用形成新型化合物。文獻[42]報道了一種新的含有5-氟尿嘧啶的Keggin型磷鎢

多金屬氧酸鹽C4H4FN2O2H2PW12O40· 8H2O的合成，指出該化合物具有較好

的熱穩定性，在人腎胚胎細胞系HEK293細胞內其毒性低于5-氟尿嘧啶。由于某

些金屬特別是稀土金屬對抗腫瘤具有協同作用，Wang[43]報道了5-氟尿嘧啶與順

鉑加合物對黑素瘤B16-BL6的抑瘤作用。王志平等[44]合成5-氟尿嘧啶-1-乙酸

合銅(II)配合物，對其進行了抗菌活性研究表明，5-FU的衍生物與某些金屬離子形

成的配合物的抑菌作用比配體強，并研究了該配合物與DNA的相互作用。

1.2.1對2位的O進行修飾

2010年，黃海濤等[45]在5-FU的2-位引入一個芐基，得到衍生物2-芐氧基-5-

氟-4(3H)-嘧啶酮(2-BF)。體外實驗結果顯示，在SW620細胞和HIEC細胞中，此

化合物不僅具有較好的抗腫瘤活性，且細胞毒性明顯低于5-FU，具有潛在的臨床

應用價值。鐘光祥等研究小組對5-氟尿嘧啶的2位進行化學結構修飾，合成一系

列2-(芳)胺基取代-5-氟尿嘧啶衍生物 (Fig.7，R1=H、CH3，R2=o-C6H4CH3、

m-C6H4Cl、p-C6H4F et al.)，并且對此類化合物進行抗腫瘤活性測試，發現部

分化合物對于人子宮內膜癌Ishikawa細胞株具有非常顯著的抑制作用，已經申請

了發明專利[46]，此發明為新藥研究提供了基礎，具有較好的應用前景。

1.2.2對6位的H進行修飾

為了尋找更多具有高效低毒的5-氟尿嘧啶的衍生物，1986年，Akiko等[47]報道

了一些5-氟尿嘧啶的6-位取代的衍生物，如：6-位烷氧基取代、6-位芳氧基取代、

6-位烷硫基取代，隨后，游金宗[48]研究小組又合成了一類新型的6-烷基取代的

5-氟尿嘧啶衍生物。生理活性研究均表明，一些6位取代的5-氟尿嘧啶衍生物具

有較好的抗腫瘤活性。

目前，基于5-FU的化學修飾主要集中在N1，2-、3-等其他位置的取代修飾相對

較少。許多學者仍致力于5-氟尿嘧啶的結構修飾和生物活性研究，合成了許多具

有抗腫瘤活性的5-氟尿嘧啶衍生物，為尋求新型的高效抗癌藥物提供了方向。但

是，這些藥物的抑癌作用仍處于實驗階段，還沒有進行臨床應用。同時，這些藥物

作用于人體時是否具有高選擇性、高靶向性和高效低毒等特點，仍有待深入研究證

明，所以仍然需要大量的研究工作。無論如何，基于5-FU開發抗腫瘤藥物，應該

具有很好的前景。

【相關文獻】

[1] Synthesis of 5-Fluoropyrimidines[J]. J Am Chem

Soc,1957,79(16):4559-4560.

[2]Taguchi T. Clinical application of biochemical modulation in cancer

chemotherapy:biochemical modulation for 5-FU[J].Oncology,1997,54(1):12-18.

[3]Smith N F,Figg W D,Sparreboom Advances in Pharmacogenetic Approaches

to Anticancer Drug Development[J].Drug Development Rearch,2004,62:233-253.

[4]鐘光祥.含氟抗腫瘤藥物的研究進展[J].有機氟工業, 2005,(1):46-48.

[5]Tian Z Y,Du G J,Xie S Q,et sis and Bioevaluation of 5-Fluorouracil Derivatives

[J].Molecules, 2007,12:2450-2457.

[6]李亞林,徐文方.口服氟尿嘧啶類抗癌藥的研究進展[J].國外醫藥-制劑分冊,2001,22(6):323-326.

[7]楊穎.5-氟尿嘧啶應用及其輔助藥物研究進展[J].科教文匯,2009,(2):279.

[8]王海艷,季宇彬.5-氟尿嘧啶現代給藥系統研究進展[J].上海醫藥,2007,28(10):452-455.

[9]王衛東.5-氟尿嘧啶類抗癌藥物的分子修飾研究進展[J].藥學進展,2008,32(12):536-542.

[10]羅興喜,陳濤.氟尿嘧啶類抗癌藥物新發展[J].嶺南現代臨床外科,2004,4(4):299-300.

[11]Kratz F, L A,Ryppa C,et g Strategies in Anticancer Chemotherapy[J].Chem

Med Chem, 2008,3:20-53.

[12]Lee J S,Jung Y J,Kim Y sis and Evaluation of N-Acyl-2-(5-Fluorouracil-1-y1)-

D,L -Glycine as a Colon-Specific Prodrug of 5-Fluorouracil[J].Journal of Pharmaceutical

Sciences,2001,90:1787-1794.

[13]Yang Y W,Lee J S,Kim I,et sis and properties of N-nicotinoyl-2-(5-fluorouracil-

l-yl)-D,L-glycine ester as a prodrug of 5-fluorouraci1 for rectal administration[J]. European

Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics,2007, 66:260-267.

[14]石德清,陳琦,李中華,等.含氨基酸席夫堿的5-氟尿嘧啶衍生物的合成及其抗腫瘤活性[J].有機化

學,2005,25 (5):549-553.

[15]張慶偉,葉發青,郭平,等.1-[3-[2-[1-(5-氟-尿嘧啶基)]乙酰氨基]丙基]-2,8,9-三氧雜-5-氮雜-1-硅

三環[3,3,3, O1,5]十一烷的抗腫瘤活性研究[J].溫州醫學院學報,2009,39 (4):311-313.

[16]NichiforM,SchachtE sisofpeptide derivatives of 5-

fluorouracil[J].Tetrahedron,1994,50(12): 3747-3760.

[17]王衛東,譚祥中,胡茂林.α-(5-氟尿嘧啶-1-基甲基甲酰基)氨基戊二酸的合成及表征[J].化學試

劑,2006,28(12): 708-710.

[18]王衛東,李麗,陶清.α-(5-氟尿嘧啶-1-基甲基甲酰基)氨基苯丙酸的合成[J].合成化學,2008,6:67-

68.

[19]宋明星,張惠敏,周璇,等.α-(5-氟尿嘧啶-1-基甲基甲酰基)氨基-3-羥基丙酸的合成及紅外光譜研

究[J].化工中間體,2009,5:23-25.

[20]王衛東,吳振,陸江林,等.α-(5-氟尿嘧啶-1-基甲基甲酰基)氨基-2-甲基戊酸的合成 [J].精細化工中

間體, 2009,39(5):34-36.

[21]王衛東,張桃蓮.α-(5-氟尿嘧啶-1-基甲基甲酰基)氨基-2-甲基丁酸的合成及紅外光譜研究 [J].光

譜實驗室, 2009,26(6):1544-1546.

[22]Hu M L,Yin s,Structural,and Biological Studies of Two New Peptide

Compounds,2(s)-(5-fluorouracil-1-aceto)amino-2-isopropyl Acetate Hemihydrate and

2(s)-(5-fluorouracil-1-aceto)amino-2-isopropyl Acetic Acid[J].J Chem

Crystallogr,2008,38:807-813.

[23]Rachel M L,Florent J C,Claude sis of lfimmolative glucuronide spacersbad

on aminomethylcarbamate Application to 5-fluorouracil prodrugs for antibody directed

prodrug therapy[J].Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions

1,1999,21(10):1369-1375.

[24]王建新,張志榮.3',5'-二辛酰基-5-氟尿嘧啶脫氧核苷的合成及性質研究[J].藥物化

學,2001,36(11):767-770.

[25]於海情,魏佳,劉漪.含β-D-糖苷的5-氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物的合成 [J].華中師范大學學報 (自然

科學版), 2004,38(4):459-461.

[26]Zhang C X,Chen R Y,Tang C C,et sis of sulfur analogs of cyclic phospholipid

conjugated with N1-(2-furanidyl)-N3-(2-hydroxyethyl)-5-fluorouraci[J].Phosphorus

Sulfur,1998,132:155-161.

[27]劉學軍,陳茹玉,楊媛媛.5-氟尿嘧啶-1-基磷二肽化合物的合成及抗癌活性研究[J].天津大學學

報,2001,34(6): 745-748.

[28]劉學軍,陳茹玉,楊媛媛.5-氟尿嘧啶-1-基磷三肽化合物的合成及抗癌活性研究[J].高等學校化學

學報,2002, 23(7):1299-1303.

[29]鄭開波,何俊,張杰.含1,3,4-噻二唑的5-氟尿嘧啶衍生物的合成及其抗腫瘤活性[J].華西藥學雜

志,2008,23(5): 528-530.

[30]Patiente N,Sierra S,Airaksinen of mutagenic agents and antiviral inhibitors on

foot-and-mouth dia virus[J].Virus Res,2005,107:183-193.

[31]Miao Q,Yan X W,Zhao K sis,Structure and Anticancer Activity Studies of-[(5-

Bromo-2-thienyl)sulfonyl] -5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-2,4-dione[J].Chin J

Chem,2010,28:81-85.

[32]邱紅,劉彥欽,韓士田,等.雙(氯代苯基卟啉)5-氟尿嘧啶化合物的合成[J].化學試

劑,2001,23(6):346-348.

[33]高書濤,邱紅,劉彥欽,等.新型間氯苯基卟啉-5-氟尿嘧啶及其鋅配合物的合成與表征 [J].河北師范

大學學報, 2009,33(4):497-501.

[34]馬紅,韓士田,劉彥欽.兩種新型二氯代苯基卟啉-5-氟尿嘧啶生物的合成與表征 [J].光譜實驗

室,2010,27(1): 234-237.

[35]Shi W M,Zheng G,Dai G F,et sis and in vitro PDT activity of miscellaneous

porphyrins with amino acid and uracil[J].Bioorganic＆Medicinal Chemistry,2008,16: 5665-

5671.

[36]Jung E Y,Chung IL D,Lee N J,et sis, Antitumor Activities,and Antiangiogenesis

of a Monomer and Its Medium Molecular Weight Polymers:Maleimidoethanoyl-5-

fluorouracil and Its Polymers [J].Polymers for Advanced Technologies,2000,38:1247-1256.

[37]Lee N J,Koo J C,Ju S S,et sis and biological activity of phthalimide-bad

polymers containing 5-fluorouracil[J].Polym Int,2002,51:569-576.

[38]Qian S,Wu J B,Wu X C,et sis and Characterization of New Liver Targeting 5-

Fluorouracil-Cholic Acid Conjugates[J].Arch Pharm Chem Life Sci,2009,342: 513-520.

[39]Liu Y Q,Yang H,Tian ,Synthesis and Biological Evaluation of Novel Etoposide

Analogues as Cytotoxic Agents[J].Chine Journal of Chemistry,2006,24:785-790.

[40]劉德育.蛇葡萄素衍生物，其合成方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應

用:CN,101186606A[P].2008-05-28.

[41]Xiang R,Zhang F M,Ni J M,et sis and stability evaluation of 5-FU-acetic

podophyllic ester as antitumor agent[J].Journal of Chine Pharmaceutical Sciences,

2007,(16):47-50.

[42]王帥帥,劉霞,馮長根.含有5-氟尿嘧啶的多金屬氧酸鹽的合成及光譜研究[J].北京理工大學學

報,2009,29(2): 160-163.

[43]Wang X Y,Lin J,Zhang X M,et a1.5-Fluorouracilcisplatin adducts with potential

antitumor activity[J].Journal of Inorganic Biochemistry,2003,94:186-192.

[44]王志平,張強,宋玉民,等.5-氟尿嘧啶-1-乙酸合銅(II)的合成及其與DNA的作用[J].無機化學學

報,2005,21(9): 1397-1401.

[45]黃海濤,姜茹,牛銀波,等.5-氟尿嘧啶衍生物的合成及其體外抗腫瘤活性研究 [J].中國藥理學通

報,2010,26 (11):1481-1484.

[46]鐘光祥,陳婷婷,呂亞萍,等.一種5-氟嘧啶-4(3H)-酮類化合物及其制備方法和應

用:CN,101955465A[P].2011-01-26.

[47]Akiko Y,Mariko T,Kunikazu S,et al.6-Substituled 5-fluorouracil derivative and

production thereof：JP,61205261A [P].1986-09-11.

[48]You J Z,Chen S Y,Chen Y Z.A Facile Method for the Synthesis of 6-Alkylation Products

of 1,3-Dialkyl-5-fluorouracil[J].Synth Commun,2001,10:1541-1548.