冷凍干燥(冷凍干燥機多少錢)

冷凍干燥的過程，會對凍干藥品的質量產(chǎn)生極大的影響。

什么是藥品的凍干？

藥品凍干是利用溶液經(jīng)冷凍凍結在低溫低壓條件下，從凍結狀態(tài)不經(jīng)過液態(tài)直接升華除去水分完成干躁。可以使藥物保持原有的理化性質和生理活性，且有效成分損失極少。此外，凍干制劑特有的疏松多孔結構，可以使藥物易于復水而恢復活性，而且凍干制劑含水量低，易長期穩(wěn)定保存。

藥品凍干需要的條件：

產(chǎn)品完全固化溫度在設備容許的范圍，產(chǎn)品的崩解溫度在設備容許的范圍，水的結晶度大于0.5。

藥品的質量和能耗都是非常重要的，質量是第一位的，在保證質量的前題下減少能耗降低生產(chǎn)成本非常重要的。這些都和凍干工藝密切相關的。

冷凍干燥的參數(shù)：藥品的冷凍參數(shù)有過冷度、共晶溫度、凍結溫度、結晶度。產(chǎn)品的升華參數(shù)有崩解溫度、共熔點、玻璃化轉變溫度。

A)過冷度：指的是低于結冰點溫度的度數(shù)。在結冰點，冰開始形成。例如，純水的結冰點是0℃，如果冰核在-9℃時，則水的過冷度是9℃。記錄的凍干工藝曲線中，會經(jīng)常看到制品溫度第一個下降再上升的過程，其最低點就是過冷溫度。在過冷條件下冰的生長速率和過冷度的平方成正比。C.S.Lindmeyer等(1957)報道過冷度5度時，冰的生長速率是1.0cm/c，高過冷度會提高晶體生長速率，但是形成冰晶非常小(R.I.N.Greaves(1941),E.C.G.Lanyon(1941))。B.Chalmers報道，在過冷條件下形成的冰晶體是樹枝狀結構，樹枝冰結構和六角形餅結構明顯不同。

B)共晶點溫度：

一種是溶質可以結晶的產(chǎn)品；溫度下降到冰晶體和溶質晶體的共晶混合物時，這時的溫度就是產(chǎn)品的共晶點溫度。

另一種是溶質不結晶的產(chǎn)品，溫度下降到冰晶體和溶質以玻璃態(tài)形式凍結，基質的間隙區(qū)沒有共晶點存在。這就意味著，冷凍或升溫過程中，在基質的間隙區(qū)，除了冰的形成，沒有明確的相變發(fā)生。間隙區(qū)物質表現(xiàn)為玻璃態(tài)。

C)凍結溫度：

產(chǎn)品凍結時會有一個從粥狀到固化的過程。所以我們會看到制品有一個尖狀突起，這是產(chǎn)品固化時體積膨脹對粥狀冰擠壓的結果。在產(chǎn)品完全固化（剛性）時的溫度是凍結溫度。

D)結晶度：

我們來討論配方的結晶度，5%質量百分比濃度的尿素溶液冷凍時可以形成完全的玻璃態(tài)，即水和尿素的復合物。在該方式下會阻礙冰晶體的形成。在這個意義上，水保持過冷狀態(tài)。冷凍含有不同成分的配方可以形成冰晶體。但是冰晶之間的區(qū)域可能會含有過冷狀態(tài)的水。配方冷凍時結冰的量被定義為結晶度（D）

當結晶度接近0.5時，得到的產(chǎn)品塊就不會再有海綿狀的外觀了，并且對通過產(chǎn)品塊的水蒸汽氣流的阻礙作用增大。

E、崩解溫度(Tc)：

通過Lyostat2觀察產(chǎn)品在干燥過程中變形或坍塌溫度。

崩解溫度是升華干燥最安全的參數(shù)。

F、共熔點：

完全凍結的制品，當溫度升高到某一點時，開始出現(xiàn)冰晶溶化，該溫度稱為共熔點溫度或簡稱共熔點。

凍干藥品分類：

A、凍干藥品的種類有化藥、生物制品、中藥、納米藥物、止血貼膜。

B、藥品凍干的方法有玻璃小瓶凍干、托盤原料凍干、薄膜原料凍干、凍干片劑、預灌針凍干。

處方：

產(chǎn)品處方或許是凍干過程中最重要的單獨環(huán)節(jié)。凍干過程的性質，時間和費用直接取決于處方的化學和物理特性。盡管它是凍干工藝的最重要的單獨環(huán)節(jié)，人們并沒有很好地理解它對干燥過程和最終產(chǎn)品特性的影響。

理想的處方：產(chǎn)品本身，對水汽升華阻力小的，兼容性問題（湯或雞尾酒），成本。

處方可以決定凍干時間。

處方可以改變凍干過程參數(shù)。

處方可以決定產(chǎn)品的儲存周期。

所以處方是進行凍干工藝的基礎。

為了使凍干的產(chǎn)品有良好的自我支撐結構，配方里的固體物質總量通常不應少于2%。對固體物質少于2%的配方，凍干產(chǎn)品在干燥過程中可能破裂，在已知的例子里，甚至可能脫離容器。干燥過程中產(chǎn)品的損失能導致各個瓶之間活性成含量的顯著不同。當處方中的固態(tài)物質含量超過30%（質量百分比）時，凍干產(chǎn)品的濃度可能會很高，這樣可能會嚴重阻礙干燥過程中水蒸氣的流動，進而會導致凍干時間的延長和最終產(chǎn)品濕度的增加。就要稀釋該配方來減少其濃度。

通過添加賦形劑，不僅可以影響冷卻和固化過程，還可以達到以下的目的：

a)含固體量小的溶液，能增加結構的穩(wěn)定性，防止固體粒子被水蒸氣流從瓶子中帶走（填充劑）。

b)調節(jié)PH(緩沖劑)。

c)增加結構的穩(wěn)定性。

d)避免或減少結晶。

e)在冷凍過程保護其活性成分(冷凍保護劑)。

f)在凍干過程保護其活性成分(凍干保護劑)。

g)在儲存過程減小活性成分的變化(例如蛋白質的變性或凝聚)。

1、常用的保護劑有如下幾類物質：

a) 糖類/多元醇：蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麥芽糖等；

b) 聚合物：HES、PVP、PEG、葡聚糖、白蛋白等；

c) 無水溶劑：乙烯乙二醇、甘油、DMSO、DMF等；

d) 表面活性劑：Tween 80等；

e) 氨基酸：L-絲氨酸、谷氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸等；

f) 鹽和胺：磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽等；

2、凍干保護：

由于冷凍干燥過程存在多種應力損傷，因此保護劑保護藥品活性的機理也是不同的，可以分為低溫保護和凍干保護。

凍干保護機理，仍在研究探討之中，目前主要有兩種：

a) 水替代假說。

b) 玻璃態(tài)假說。

a) 水替代假說。

許多研究者認為由于蛋白質分子中存在大量氫鍵，結合水通過氫鍵與蛋白質分子聯(lián)結。當?shù)鞍踪|在冷凍干燥過程中失去水分后，保護劑的羥基能替代蛋白質表面的水的羥基，使蛋白質表面形成一層假定的水化膜，這樣可保護氫鍵的聯(lián)結位置不直接暴露在周圍環(huán)境中，穩(wěn)定蛋白質的高級結構，防止蛋白質因凍干而變性，使其即使在低溫冷凍和干燥失水的情況下，仍保持蛋白質結構與功能的完整性。

b) 玻璃態(tài)假說：

研究者認為在含保護劑溶液的干燥過程中，當濃度足夠大且保護劑的結晶不會發(fā)生時，保護劑-水混合物就會玻璃化。研究發(fā)現(xiàn)在玻璃態(tài)下，物質兼有固體和流體的行為，粘度極高，不容易形成結晶，且分子擴散系數(shù)很低，因而具有粘性的保護劑包圍在蛋白質分子的周圍，形成一種在結構上與玻璃狀的冰相似的碳水化合物玻璃體，使大分子物質的鏈鍛運動受阻，阻止蛋白質的伸展和沉淀，維持蛋白質分子三維結構的穩(wěn)定，從而起到保護作用。

目前大部分學者贊同“水替代假說”，因為可以通過實驗檢測到蛋白質和保護劑之間的氫鍵，為理論提供證據(jù)。

總之，凍干藥品處方是藥品進行冷凍干燥工藝的基礎，一個優(yōu)良的處方可以減少凍干過程對藥品活性的影響，增加藥品的儲存周期。可以保證凍干過程的順利進行。

冷凍：

藥品的冷凍是很關鍵的一個階段，冷凍藥品的結構決定了該藥品能否徹底凍干和在何種條件下實現(xiàn)。

溶液在冷凍過程中溶質和溶劑存在一個相互分離的過程，大多數(shù)凍干藥品是以水為溶劑，所以以水為例來說明溶液的凝結過程。隨著溫度的下降到某一溫度時，水開始結晶，這時的溫度是制品的過冷溫度。由于結晶放熱，制品溫度開始升高后再下降，隨著水結晶的增加，溶液的濃度會增加。

根據(jù)產(chǎn)品的性質不同，這時會有兩種情況：一種是溶質可以結晶的產(chǎn)品，隨著制品溫度的下降，稀溶液變?yōu)闈馊芤海⒅鸩匠蔀轱柡腿芤海瑴囟壤^續(xù)降低時，由于溶解度降低，將會有溶質析出，最后成為冰晶體和溶質晶體的共晶混合物，晶體的大小和冷凍速率有關，這時的溫度就是產(chǎn)品的共晶點溫度。這個過程也是一個放熱過程，在冷凍曲線上也出現(xiàn)過冷和平臺。

另一種是溶質不結晶的產(chǎn)品，隨著制品溫度的下降，稀溶液變?yōu)闈馊芤海瑴囟壤^續(xù)降低時，溶液以玻璃態(tài)形式凍結，這時的溫度就是產(chǎn)品的凍結溫度。在冰晶的間隙中就形成了微觀的玻璃態(tài)結構。

2、冷凍方式：

這里我們只談目前一般凍干機的冷凍方式。溶液結晶的晶粒數(shù)量和大小除與溶液本身性質有關外，還與晶核生成速率和晶體生長速率有關，而這二者又都隨冷卻速率和溫度的不同而變化。

冷凍方式要根據(jù)產(chǎn)品的特性，采用慢凍、快凍、預凍退火；

A)慢凍：二種方式，一種是較長時間達到凍結溫度，另一種是在共晶點附近（粥狀冰）維持一段時間，再下降溫度。對于產(chǎn)品炸瓶問題非常有意義。

B）快凍：三種方式，一種是產(chǎn)品進凍干機后，機器全速制冷。二種是產(chǎn)品進凍干機后，維持板溫0℃左右（以制品不結冰為準），使制品處于液態(tài)較低的溫度，再機器全速制冷。第三種是先制冷板層至-30℃-35℃，再放入制品，機器全速制冷。目前多數(shù)產(chǎn)品采用第一種方式。

C）預凍退火：退火是指以一定的升溫速率把凍結制品從冷卻終溫加熱到低于其熔點的某一特定溫度，并保持一段時間，然后再以一定的降溫速率把制品冷卻到冷卻終溫的過程。

（1）退火能夠改變冰晶形態(tài)和大小分布。

（2）退火能夠強化結晶。

（3）退火可以提高非晶相凍結濃縮液的玻璃化轉變溫度。

退火不僅可以改變冰晶的形態(tài)和大小分布，而且可以改變非晶態(tài)基質的形態(tài)和濃度，而這些改變對后繼的干燥過程和凍干藥品品質有著重大的影響。

3、冷凍期間溶質特性

冷凍期間溶質特性符合以下四種形式的一種：

1.溶質在冷凍期間易于結晶產(chǎn)生冰和溶質的混合晶體（共晶特性）。

2.溶質在緩慢速率冷凍期間結晶以冷凍產(chǎn)品。

3.溶質只在冷卻塊升溫期間結晶（比如在冷凍干燥早期或當產(chǎn)品在預冷凍期間類似于退火或回火工藝的故意升溫）。

4.溶質在預冷凍期間不會結晶，但與部分未凍結水在玻璃態(tài)內保持無定形狀態(tài)，與冷凍狀態(tài)無關。

忽略溶液精確凍結特性，冰晶形成將是不均勻的。注重溶液的凍結特性是研究凍干工藝的重要部分。

四、升華干燥：

將凍結后的產(chǎn)品置于密閉的真空容器中加熱，其冰晶就會升華成水蒸汽逸出而使產(chǎn)品脫水干燥，干燥是從外表面開始逐步向內推移的，冰晶升華后殘留下的空隙變成爾后升華水蒸氣的逸出通道。已干燥層和凍結部分的分界面稱為升華界面。在生物制品干燥中，升華界面約以每小時1mm的速度向下推進。當全部冰晶除去時，升華干燥就完成了，此時約除去全部水分的90%左右。

升華所需的能量取決于升華溫度，所需能量一般通過三種不同方式傳遞給冰：（1）通過熱表面的傳導；（2）通過氣體的對流；（3）通過擱板和容器的固體接觸傳導；西林瓶底部如圖：

很明顯只有很小的一塊面積（A）和擱板接觸。這個面積只占瓶底面積的2%-5%。

The heat transfer and drying of the matrix 傳熱和基質的干燥：

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