藥品質(zhì)量

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藥品質(zhì)量體系

1.藥品質(zhì)量體系

1.1介紹

本文建立了一個(gè)新的ICH三重指導(dǎo)，描述了一個(gè)用于制藥工業(yè)的有效的質(zhì)量管理體系模型，

也就是所謂的“制藥質(zhì)量體系”。本文中，“制藥質(zhì)量體系”指的就是ICHQ10模型。

ICHQ10描述了一個(gè)基于國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)組織（ISO）質(zhì)量概念，有效的制藥質(zhì)量體系的理解模型，

包括可應(yīng)用的GMP法規(guī)和ICHQ8“制藥研發(fā)”和ICHQ9“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理”的增補(bǔ)內(nèi)容。

ICHQ10是一個(gè)用于制藥質(zhì)量體系，可以在產(chǎn)品生命周期的不同階段執(zhí)行的制藥質(zhì)量體系。

ICHQ10的很多可用于生產(chǎn)基地的內(nèi)容都已經(jīng)被區(qū)域GMP的規(guī)定所收載。ICHQ10并不意

圖制造任何超越現(xiàn)行法律規(guī)定的新條款，因此，多于現(xiàn)行區(qū)域GMP的ICHQ10的內(nèi)容僅供

參考，可以選擇。

ICHQ10闡述了一個(gè)有效制藥質(zhì)量體系對(duì)工業(yè)和法律權(quán)威的支持，增強(qiáng)了全世界藥品的質(zhì)量

和可獲得性，有利于公共健康。ICHQ10在產(chǎn)品的整個(gè)生命周期的貫徹執(zhí)行，有利于革新和

持續(xù)改進(jìn)，增強(qiáng)了制藥研發(fā)和生產(chǎn)活動(dòng)的聯(lián)系。

1.2范圍

本指導(dǎo)支持藥物活性成分（如API）及藥物產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)，包括生物技術(shù)和生物產(chǎn)品，

用于產(chǎn)品的整個(gè)生命周期。

ICHQ10的要素應(yīng)該以合適并成比例的方式應(yīng)用于產(chǎn)品生命周期的各個(gè)階段，找出其中的不

同之處，以及每一階段的不同目標(biāo)。

本指導(dǎo)的目的在于說(shuō)明，對(duì)于新的和已存在的產(chǎn)品，產(chǎn)品生命周期包括以下技術(shù)活動(dòng)：

?制藥研發(fā)

藥學(xué)物質(zhì)的研發(fā)

處方研發(fā)（包括容器/密閉系統(tǒng)）

調(diào)查產(chǎn)品的生產(chǎn)

傳送系統(tǒng)的研發(fā)（當(dāng)相關(guān)時(shí)）

生產(chǎn)過(guò)程研發(fā)和放大

分析方法開(kāi)發(fā)

?技術(shù)轉(zhuǎn)移

在研發(fā)到生產(chǎn)之間的新產(chǎn)品轉(zhuǎn)移

生產(chǎn)和試驗(yàn)場(chǎng)所之內(nèi)或之間上市產(chǎn)品的轉(zhuǎn)移

?商業(yè)生產(chǎn)

物料的獲得和控制

設(shè)備，設(shè)施和儀器的提供

產(chǎn)品（包括包裝和標(biāo)簽）

質(zhì)量控制和保證

發(fā)放

貯存

經(jīng)營(yíng)（批發(fā)活動(dòng)除外）

?產(chǎn)品中止

文件的保留

留樣

持續(xù)的產(chǎn)品評(píng)估和報(bào)告

1.3ICHQ10與區(qū)域GMP要求之間的關(guān)系，ISO標(biāo)準(zhǔn)和ICHQ7之間的關(guān)系

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區(qū)域性GMP的要求，ICHQ7指導(dǎo)，“API的GMP指導(dǎo)”和ISO質(zhì)量管理體系指導(dǎo)，一起組

成了ICHQ10的基礎(chǔ)。為了滿足下面的目標(biāo)，通過(guò)描述特定的質(zhì)量體系要素和管理職責(zé)，ICH

Q10對(duì)GMP的內(nèi)容進(jìn)行了增加。ICHQ10提供一種用于制藥質(zhì)量體系的和諧模型，貫穿于

產(chǎn)品的生命周期，可以與區(qū)域GMP共同使用。

區(qū)域GMP并不精確地說(shuō)明產(chǎn)品的生命周期的所有階段（如研發(fā)）。本篇指導(dǎo)中關(guān)于質(zhì)量體

系要素和管理職責(zé)的描述用于鼓勵(lì)在生命周期的各個(gè)階段應(yīng)用基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的方法，因

而，促進(jìn)整個(gè)生命周期的持續(xù)進(jìn)步。

1.4ICHQ10與法定方法的關(guān)系

一個(gè)特定產(chǎn)品或生產(chǎn)設(shè)備的法定方法應(yīng)該與產(chǎn)品和工藝的理解水平、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理結(jié)果和制

藥質(zhì)量體系的有效性相一致。當(dāng)執(zhí)行的時(shí)候，通常在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)法規(guī)檢查的時(shí)候衡量制藥質(zhì)量

體系的有效性。附錄1中給出了潛在機(jī)會(huì)和增強(qiáng)科學(xué)和基于風(fēng)險(xiǎn)的法定方法。法規(guī)過(guò)程因區(qū)

域而異。

1.5ICHQ10目標(biāo)

執(zhí)行Q10模型應(yīng)該產(chǎn)生三個(gè)主要的成果，這些成果比區(qū)域GMP的要求更加嚴(yán)格。

1.5.1產(chǎn)品的實(shí)現(xiàn)

為了建立，執(zhí)行和維持一個(gè)供應(yīng)具有滿足患者，醫(yī)療護(hù)理人員，和法律權(quán)威（包括與批準(zhǔn)的

法規(guī)支持文件相一致）以及其他內(nèi)外部消費(fèi)者的需求特性的產(chǎn)品系統(tǒng)。

1.5.2建立和維持一個(gè)控制狀態(tài)

為了開(kāi)發(fā)和使用有效的系統(tǒng)，監(jiān)察和控制工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量，用以保證持續(xù)的適應(yīng)性和工

藝能力。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理可以在鑒別監(jiān)察和控制系統(tǒng)時(shí)派上用場(chǎng)。

1.5.3有利于持續(xù)的改進(jìn)

為了鑒別和執(zhí)行合適的產(chǎn)品質(zhì)量改進(jìn)、工藝改進(jìn)，減少可變性，改革和增強(qiáng)制藥質(zhì)量體系，

從而不斷增強(qiáng)實(shí)現(xiàn)質(zhì)量需求的能力。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理可以用于鑒別和優(yōu)先持續(xù)改進(jìn)區(qū)域。

1.6實(shí)現(xiàn)者：信息管理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

信息管理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的使用可以使得一個(gè)公司成功并有效地執(zhí)行ICHQ10。這些實(shí)現(xiàn)者

可以制造有利條件，通過(guò)提供與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的決定的方法，便于1.5部

分中提到的目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)。

1.6.1信息管理

從產(chǎn)品的研發(fā)到商業(yè)生命，直到并且包括產(chǎn)品的中止，都應(yīng)該對(duì)產(chǎn)品和工藝信息進(jìn)行管理。

例如，使用科學(xué)方法提供產(chǎn)品和工藝?yán)斫庑畔⒌难邪l(fā)活動(dòng)。信息管理是一種系統(tǒng)的查詢、分

析、儲(chǔ)存和散布產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝和組成相關(guān)信息的方法。信息的來(lái)源包括，但是不限于，優(yōu)

先知識(shí)（公開(kāi)領(lǐng)域或內(nèi)部記錄）、制藥研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移活動(dòng)、整個(gè)產(chǎn)品生命周期的工藝確認(rèn)

研究、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)、革新、持續(xù)改進(jìn)，和管理變更活動(dòng)。

1.6.2質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理包含于有效的制藥質(zhì)量體系之中。它可以提供一種鑒別，科學(xué)衡量和控制潛在

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的前期控制方法。有利于整個(gè)產(chǎn)品生命周期的工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)。

ICHQ9提供了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具的原則和舉例，可以應(yīng)用于藥品質(zhì)量的不同方面。

1.7設(shè)計(jì)和內(nèi)容考量

（a）制藥質(zhì)量體系的設(shè)計(jì)，組織和存檔都應(yīng)該具有良好的架構(gòu)，清晰明了，便于通常理

解和申請(qǐng)的一致性。

（b）ICHQ10的要素應(yīng)該以一種合適并且成比例地方式應(yīng)用于產(chǎn)品生命周期的每個(gè)階

段，識(shí)別不同的目標(biāo)和每階段可以獲得的知識(shí)信息。

（c）當(dāng)開(kāi)發(fā)一種新的或修改現(xiàn)已存有的制藥質(zhì)量體系，公司活動(dòng)的規(guī)模和復(fù)雜性應(yīng)該考

慮于其中。制藥質(zhì)量體系的設(shè)計(jì)應(yīng)該包括合理的風(fēng)險(xiǎn)管理原則。當(dāng)制藥質(zhì)量體系的

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某些方面可能應(yīng)用于全公司而其它的只用于特定地點(diǎn)時(shí)，制藥質(zhì)量體系的有效性通

常以地點(diǎn)水平解釋。

（d）制藥質(zhì)量體系應(yīng)該包括合適的過(guò)程，資源和職責(zé)，提供外圍活動(dòng)的質(zhì)量保證，購(gòu)買

2.7部分中描述的物料。

（e）如第2部分所述，管理職責(zé)應(yīng)在制藥質(zhì)量體系中清楚定義。

（f）如第3部分所述，制藥質(zhì)量體系應(yīng)該包括以下因素，對(duì)工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)管，

修正和預(yù)防措施，管理變更和管理審核。

（g）如第4部分所述，性能判別標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該清楚定義，并用于制藥質(zhì)量體系內(nèi)過(guò)程有效性

的監(jiān)管。

1.8質(zhì)量手冊(cè)

應(yīng)當(dāng)建立質(zhì)量手冊(cè)或其他等效文件，該質(zhì)量手冊(cè)或文件應(yīng)包含對(duì)于制藥質(zhì)量體系的描述。這

些描述應(yīng)當(dāng)包括：

（a）質(zhì)量政策（見(jiàn)第2部分）

（b）制藥質(zhì)量體系的范圍

（c）制藥質(zhì)量體系過(guò)程的鑒別，以及這些過(guò)程的后果，關(guān)聯(lián)和相互作用。可以應(yīng)用過(guò)程

圖和流程圖作為工具，便于以一種可視性方法描畫(huà)制藥質(zhì)量體系的過(guò)程；

（d）制藥質(zhì)量體系內(nèi)的管理職責(zé)。（見(jiàn)第2部分）

2.管理職責(zé)

無(wú)論是建立和維持一個(gè)全公司范圍內(nèi)的質(zhì)量承諾，還是制藥質(zhì)量體系的運(yùn)行，領(lǐng)導(dǎo)階層都不

可或缺。

2.1管理義務(wù)

（a）管理高層的最終職責(zé)是保證一種有效的制藥質(zhì)量體系準(zhǔn)備就緒，可以達(dá)成質(zhì)量目標(biāo)。

清楚定義角色，職責(zé)，授權(quán)狀況，在全公司內(nèi)交流，執(zhí)行。

（b）管理應(yīng)該：

（1）參加設(shè)計(jì)，執(zhí)行，監(jiān)管和維持一個(gè)有效的制藥質(zhì)量體系；

（2）向制藥質(zhì)量體系提供強(qiáng)有力的可見(jiàn)的支持，保證其在整個(gè)組織內(nèi)的執(zhí)行；

（3）確保存在一種及時(shí)有效的平級(jí)間的和上下級(jí)間的溝通過(guò)程，保證質(zhì)量事件可以

傳達(dá)到適合的管理階層；

（4）定義個(gè)人和集體的角色，職責(zé)，授權(quán)以及組織內(nèi)所有制藥質(zhì)量體系相關(guān)單位之

間的關(guān)系。保證在組織內(nèi)的所有階層都溝通、理解了這些相互作用。根據(jù)地區(qū)

法規(guī)的規(guī)定，應(yīng)該有一個(gè)被充分授權(quán)了的獨(dú)立質(zhì)量單位/結(jié)構(gòu)，來(lái)完成某些制藥

質(zhì)量體系的職責(zé)；

（5）施行工藝性能、產(chǎn)品質(zhì)量的管理審核，施行制藥質(zhì)量體系的管理審核；

（6）支持持續(xù)的改進(jìn)；

（7）提供合適的資源。

2.2質(zhì)量政策

（a）管理高層應(yīng)該建立一種質(zhì)量政策，描述公司與質(zhì)量相關(guān)的整體意圖并提供指導(dǎo)。

（b）質(zhì)量政策應(yīng)該包括免于遵守適用的法規(guī)要求的情況，應(yīng)該有利于制藥質(zhì)量體系的

持續(xù)改進(jìn)。

（c）公司的全部階層所有人員都應(yīng)該交流、理解質(zhì)量政策。

（d）應(yīng)該周期性地審核質(zhì)量政策，維持其有效性。

2.3質(zhì)量計(jì)劃

（a）管理高層應(yīng)該保證需要的質(zhì)量目標(biāo)來(lái)執(zhí)行界定和交流過(guò)的質(zhì)量政策。

（b）公司所有相關(guān)階層都應(yīng)該支持質(zhì)量目標(biāo)。

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（c）質(zhì)量目標(biāo)應(yīng)該與公司的全局政策相吻合，并與質(zhì)量政策一致。

（d）管理應(yīng)該提供合適的資源和培訓(xùn)，來(lái)達(dá)到質(zhì)量目標(biāo)。

（e）如本文4.1部分中提到的，應(yīng)該盡可能合適地建立、監(jiān)察、定時(shí)交流和實(shí)行質(zhì)

量目標(biāo)下進(jìn)步的性能判別標(biāo)準(zhǔn)。

2.4資源管理

（a）管理應(yīng)該決定、提供充足合適的資源（人力、財(cái)會(huì)、物料、設(shè)施和儀器），來(lái)執(zhí)

行和維持制藥質(zhì)量體系，并且不斷改進(jìn)其效率。

（b）管理應(yīng)該保證資源被合理應(yīng)用到了特定的產(chǎn)品，工藝或場(chǎng)所。

2.5內(nèi)部溝通

（a）管理應(yīng)該確保組織內(nèi)建立和執(zhí)行了合適的溝通過(guò)程。

（b）溝通過(guò)程應(yīng)該保證公司各階層間適當(dāng)?shù)男畔⒘魍ā?/p>

（c）溝通過(guò)程應(yīng)該保證某種產(chǎn)品的質(zhì)量和制藥質(zhì)量體系相關(guān)事宜的上下級(jí)之間及時(shí)恰當(dāng)

的溝通。

2.6管理審核

（a）管理高層應(yīng)該通過(guò)管理審核對(duì)制藥質(zhì)量體系的管理負(fù)責(zé)，以保證其一貫的適應(yīng)性和

效率

（b）管理應(yīng)該評(píng)估第3、4部分描述的制藥質(zhì)量體系工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的定期審核的結(jié)

論。

2.7外部活動(dòng)和物料購(gòu)買的管理

制藥質(zhì)量體系，包括本部分中描述的管理職責(zé)，可以擴(kuò)展到任何外部活動(dòng)和所購(gòu)買物料質(zhì)量

的控制和審核。制藥公司最終對(duì)確保程序就緒，保證外部活動(dòng)和所購(gòu)買物料質(zhì)量的控制負(fù)責(zé)。

這些程序應(yīng)該涵括質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，包括以下幾點(diǎn)：

（a）在外部操作或選擇物料供應(yīng)商之前，使用規(guī)定的供應(yīng)鏈（例如：審計(jì)，物料評(píng)價(jià)，

資質(zhì)）評(píng)估其他組織是否也可以勝任這些外部操作或提供物料；

（b）規(guī)定涉及到的組織的質(zhì)量相關(guān)活動(dòng)的職責(zé)和溝通過(guò)程。對(duì)于外部活動(dòng)，這應(yīng)該包括

合同擬定者和接受者之間的書(shū)面同意書(shū)。

（c）監(jiān)管來(lái)自于內(nèi)部的成分和物料，保證他們來(lái)自于使用了供應(yīng)鏈的批準(zhǔn)資源。

2.8產(chǎn)品所有權(quán)變更的管理

當(dāng)產(chǎn)品所有權(quán)變更時(shí)（例如，通過(guò)咨詢）管理應(yīng)該考慮其復(fù)雜性，保證：

（a）每個(gè)涉及到的公司都被明確定義了當(dāng)前的職責(zé)

（b）傳遞了需要的信息。

3.工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)

這部分描述了生命周期各個(gè)階段的目標(biāo)和制藥質(zhì)量體系的四個(gè)特定因素，對(duì)區(qū)域性法規(guī)要求

進(jìn)行了增補(bǔ)，以達(dá)成ICHQ10第1.5部分中的目標(biāo)。該部分并不重述所有的區(qū)域GMP要求。

3.1生命周期目標(biāo)

產(chǎn)品生命周期各個(gè)階段的目標(biāo)如下

3.1.1藥品研發(fā)

藥品研發(fā)活動(dòng)的目標(biāo)在于設(shè)計(jì)一種產(chǎn)品和它的制造工藝，持續(xù)地傳送目標(biāo)用途，滿足患者和

醫(yī)療護(hù)理人員的需求，并符合法律權(quán)威和潛在消費(fèi)者的要求。藥品研發(fā)的方法在ICHQ8中

已經(jīng)描述。當(dāng)超出本指導(dǎo)的范圍時(shí)，對(duì)于藥品研發(fā)來(lái)說(shuō)，探索研發(fā)和臨床研發(fā)的結(jié)果是輸入

量。

3.1.2技術(shù)轉(zhuǎn)移

技術(shù)轉(zhuǎn)移活動(dòng)的目標(biāo)是在研發(fā)和生產(chǎn)之間，在生產(chǎn)場(chǎng)地之內(nèi)或之間轉(zhuǎn)移產(chǎn)品和工藝信息，以

達(dá)到產(chǎn)品的實(shí)現(xiàn)的目的。這些信息形成了制造工藝，控制方法，工藝驗(yàn)證方法和當(dāng)前持續(xù)的

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改進(jìn)的基礎(chǔ)。

3.1.3商業(yè)生產(chǎn)

生產(chǎn)活動(dòng)的目標(biāo)包括達(dá)成產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)，建立并維持一個(gè)控制的狀態(tài)和設(shè)施的持續(xù)改進(jìn)。

制藥質(zhì)量體系應(yīng)該保證正常情況下產(chǎn)品的質(zhì)量符合要求，可以獲得合適的工藝性能，控制機(jī)

制合理，能夠辨識(shí)和評(píng)價(jià)改進(jìn)機(jī)會(huì)，確保知識(shí)信息的持續(xù)擴(kuò)展。

3.1.4產(chǎn)品中止

產(chǎn)品中止的目的是對(duì)于產(chǎn)品生命周期最終階段的有效管理。對(duì)于產(chǎn)品中止，應(yīng)該應(yīng)用一個(gè)預(yù)

先規(guī)定的方法來(lái)管理以下活動(dòng)：文件、樣品的保留，持續(xù)的產(chǎn)品評(píng)估（如抱怨處理和穩(wěn)定性）

和根據(jù)法律規(guī)定進(jìn)行的報(bào)告等。

3.2制藥質(zhì)量體系的要素

以下提到的要素也許部分在區(qū)域GMP中有所要求。然而，Q10模式的目的是增強(qiáng)這些因素，

將生命循環(huán)途徑提升為產(chǎn)品質(zhì)量。這四個(gè)要素為：

工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督體系；

糾正措施和預(yù)防措施體系（CAPA）；

管理變更體系；

工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的管理審核。

這些要素應(yīng)該一種合適、成比例地方式出現(xiàn)于產(chǎn)品生命周期的每個(gè)階段、可以辨別每個(gè)階段

的不同之處和不同的目標(biāo)。在產(chǎn)品的整個(gè)生命周期，鼓勵(lì)公司評(píng)估革新方法的機(jī)會(huì)，改善產(chǎn)

品的質(zhì)量。

每種要素后面都列出了這些要素在藥品生命周期的不同階段的舉例應(yīng)用。

3.2.1工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督體系

制藥公司應(yīng)該計(jì)劃、執(zhí)行一種對(duì)工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)控系統(tǒng)，保證維持一種控制的狀態(tài)。

一個(gè)有效的監(jiān)控系統(tǒng)提供了持續(xù)的處理及控制能力的保證，制造符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品，辨別

持續(xù)改進(jìn)的區(qū)域。工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控體系應(yīng)該：

（a）使用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理來(lái)建立控制策略?？赡馨ǜ幬锘钚猿煞趾彤a(chǎn)品物料和組成、

設(shè)施和儀器操作條件、過(guò)程中控制、成品特殊說(shuō)明和相關(guān)方法以及監(jiān)督、控制的頻

率相關(guān)的參數(shù)和屬性?？刂撇呗詰?yīng)該有利于及時(shí)的反饋/前饋和適當(dāng)?shù)牟扇〖m正和預(yù)

防措施；

（b）提供測(cè)量工具和控制策略中規(guī)定的參數(shù)、屬性分析；

（c）分析控制策略中辨識(shí)的參數(shù)和屬性，確認(rèn)是在可控的狀態(tài)下進(jìn)行持續(xù)的操作；

（d）鑒別影響工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的潛在持續(xù)改進(jìn)活動(dòng)的變動(dòng)源頭，減少或控制變動(dòng)；

（e）包擴(kuò)來(lái)自于內(nèi)部和外部的產(chǎn)品質(zhì)量反饋，例如，抱怨，產(chǎn)品拒絕，不合格，召回，

偏差，審計(jì)，法規(guī)檢查及其發(fā)現(xiàn)；

（f）提供增強(qiáng)工藝?yán)斫獾闹R(shí)信息，充實(shí)設(shè)計(jì)場(chǎng)所（當(dāng)已建立起來(lái)的時(shí)候），使得工藝驗(yàn)

證的創(chuàng)新方法成為可能。

表I：產(chǎn)品整個(gè)生命周期中工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)的應(yīng)用

藥品研發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品中止

研發(fā)過(guò)程中產(chǎn)生的工藝

和產(chǎn)品信息以及實(shí)施的

產(chǎn)品監(jiān)控可以用來(lái)建

立一種生產(chǎn)控制策略。

放大過(guò)程中的監(jiān)督可以

提供一個(gè)預(yù)期的工藝性

能判別方法，并成功地

融入生產(chǎn)。在轉(zhuǎn)移和放

大過(guò)程中獲得的信息可

能在進(jìn)一步發(fā)展控制策

應(yīng)該應(yīng)用一個(gè)明確界定

的工藝性能和產(chǎn)品監(jiān)察

系統(tǒng)，保證控制狀態(tài)內(nèi)

的性能，并鑒別改進(jìn)區(qū)

域。

一旦生產(chǎn)過(guò)程停止，應(yīng)

該繼續(xù)監(jiān)察穩(wěn)定性試驗(yàn)

等，完成全部研究。應(yīng)

該根據(jù)區(qū)域法規(guī)要求，

繼續(xù)對(duì)已上市產(chǎn)品采取

適當(dāng)?shù)拇胧?/p>

6/10

略時(shí)派上用場(chǎng)。

3.2.2糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)（CAPA）

制藥公司應(yīng)該有一個(gè)糾正和預(yù)防措施系統(tǒng)，執(zhí)行來(lái)自于抱怨調(diào)查、產(chǎn)品拒絕、不合格、召回、

偏差、審計(jì)、法規(guī)檢查和發(fā)現(xiàn)，以及工藝性能、產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督中發(fā)現(xiàn)的趨勢(shì)的糾正措施。調(diào)

查過(guò)程的結(jié)構(gòu)化方法應(yīng)該與檢測(cè)根本原因的目標(biāo)共同使用。努力的程度，形式，和調(diào)查文件

都應(yīng)該與風(fēng)險(xiǎn)程度一致，符合ICHQ9中規(guī)定。CAPA方法學(xué)的應(yīng)用應(yīng)該使得產(chǎn)品和工藝得

到改進(jìn)，增強(qiáng)產(chǎn)品和工藝的理解。

表II：產(chǎn)品整個(gè)生命周期中的糾正和預(yù)防措施系統(tǒng)的應(yīng)用

藥物研發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品中止

探索產(chǎn)品或工藝的可變

性。CAPA方法可以用于

在反復(fù)設(shè)計(jì)和研發(fā)過(guò)程

中融入糾正和預(yù)防措施。

對(duì)于反饋、前饋和持續(xù)改

進(jìn)，CAPA是一種有效的

系統(tǒng)。

應(yīng)該使用CAPA，并評(píng)

估行為的有效性。

產(chǎn)品中止后，應(yīng)繼續(xù)執(zhí)行

CAPA。應(yīng)該考慮仍然

在市場(chǎng)上銷售的產(chǎn)品的

影響，以及可能被影響到

的其他產(chǎn)品。

3.2.3管理體系的變更

革新，持續(xù)改進(jìn)，工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)控的輸出及CAPA驅(qū)動(dòng)的變更。為了適當(dāng)?shù)卦u(píng)

估、批準(zhǔn)和執(zhí)行這些變更，一個(gè)公司應(yīng)該有一個(gè)有效的管理變更體系。通常，當(dāng)按照區(qū)域要

求進(jìn)行支持法規(guī)文件的書(shū)寫的時(shí)候，在初始法規(guī)遞交之前和之后，管理變更程序的形式會(huì)有

所不同。

管理體系的變更保證了可以及時(shí)有效的采取持續(xù)的改進(jìn)措施。管理體系的變更應(yīng)該提供一種

高度的保證，保證變更不會(huì)產(chǎn)生意外結(jié)果。

對(duì)于生命周期的合適階段，管理變更體系應(yīng)該包括以下內(nèi)容：

（a）應(yīng)該使用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理來(lái)衡量所建議的變更。努力程度和評(píng)估的形式應(yīng)該與風(fēng)險(xiǎn)的

程度相一致；

（b）應(yīng)該評(píng)估與市場(chǎng)授權(quán)（如果有的話，包括設(shè)計(jì)場(chǎng)所）和/或現(xiàn)階段產(chǎn)品和工藝?yán)斫庀?/p>

關(guān)的提議的變更。應(yīng)該評(píng)估來(lái)決定在區(qū)域要求之下，是否需要對(duì)支持法規(guī)文件進(jìn)行

變更。如ICHQ8中所描述，在設(shè)計(jì)場(chǎng)所的工作并不認(rèn)為是一種變更（從支持法規(guī)

的文件的角度看）。然而，從制藥質(zhì)量體系的角度來(lái)看，所有的變更都應(yīng)該由公司的

管理變更體系進(jìn)行評(píng)估；

（c）應(yīng)該由貢獻(xiàn)了適當(dāng)?shù)膶I(yè)及相關(guān)領(lǐng)域（如，藥物研發(fā)，生產(chǎn)，質(zhì)量，法規(guī)和藥物）

科學(xué)知識(shí)的專家小組評(píng)估建議的變更，保證變更有技術(shù)上的保障。對(duì)于一個(gè)建議變

更，應(yīng)該建立長(zhǎng)遠(yuǎn)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)；

（d）執(zhí)行變更之后，應(yīng)該對(duì)變更進(jìn)行評(píng)估，確認(rèn)達(dá)到了變更目標(biāo)，對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量無(wú)不良

影響。

表III：產(chǎn)品整個(gè)生命周期的管理變更體系的應(yīng)用

藥物研發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品中止

變更是研發(fā)過(guò)程中的固

有部分，應(yīng)該以文件加以

記載;管理程序的變更

在技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程中，管理

變更體系應(yīng)該對(duì)工藝的

校正進(jìn)行管理，并記錄。

商業(yè)生產(chǎn)中應(yīng)該有正規(guī)

的變更管理體系。質(zhì)量單

位的管理應(yīng)該提供科學(xué)

產(chǎn)品中止后的任何變更

都應(yīng)該經(jīng)過(guò)相應(yīng)的管理

變更體系。

7/10

形式應(yīng)該與藥品研發(fā)階

段相一致。

合理的基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的

保證。

3.2.4工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的管理審查

管理審核應(yīng)該提供保證：工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的管理是超出生命周期的。根據(jù)公司的規(guī)模及

復(fù)雜程度，在不同的管理層次，管理審核可能是一系列的審核，應(yīng)該包括及時(shí)有效的同級(jí)和

上下級(jí)之間的溝通，把適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量問(wèn)題匯報(bào)至高級(jí)管理階層審核。

（a）管理審核系統(tǒng)應(yīng)該包括：

（1）法規(guī)檢查和發(fā)現(xiàn)、審計(jì)和其他評(píng)估的結(jié)果，以及向法律權(quán)威所做的承諾；

（2）周期性質(zhì)量審核，包括

（i）顧客滿意度測(cè)量，如產(chǎn)品質(zhì)量抱怨和召回；

(ii)工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)督結(jié)論；

（iii）工藝和產(chǎn)品變更的有效性，包括從糾正和預(yù)防措施中產(chǎn)生的。

（3）任何預(yù)管理審核后采取的措施。

（b）管理審核系統(tǒng)應(yīng)該可以鑒別合理的行為，例如：

（1）對(duì)生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品進(jìn)行的改進(jìn)；

（2）條文規(guī)定，培訓(xùn)和資源重組；

（3）知識(shí)的搜取和散布。

表IV：產(chǎn)品整個(gè)生命周期中對(duì)工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的管理審核的應(yīng)用

藥品研發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品中止

執(zhí)行管理審核的各方面

可以保證產(chǎn)品和工藝的

適用性。

執(zhí)行管理審核的各方面

應(yīng)該保證產(chǎn)品和工藝可

以以商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。

如上所述，管理審核應(yīng)該

是一個(gè)結(jié)構(gòu)化的體系，應(yīng)

該支持持續(xù)的改進(jìn)。

管理審核應(yīng)該包括如產(chǎn)

品穩(wěn)定性和質(zhì)量抱怨等

項(xiàng)目。

4、藥品質(zhì)量體系的持續(xù)改進(jìn)

這部分描述了應(yīng)該對(duì)制藥質(zhì)量體系進(jìn)行的管理和持續(xù)改進(jìn)措施。

4.1制藥質(zhì)量體系的管理審核

管理應(yīng)該有一個(gè)對(duì)制藥質(zhì)量體系周期性審核的正式過(guò)程。審核包括：

（a）對(duì)制藥質(zhì)量體系目標(biāo)是否達(dá)成的衡量；

（b）對(duì)用于監(jiān)督制藥質(zhì)量體系內(nèi)過(guò)程的有效性的判別標(biāo)準(zhǔn)的衡量，例如：

（1）抱怨，偏差，CAPA和管理變更過(guò)程；

（2）外部行為的反饋；

（3）包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、趨勢(shì)和審計(jì)的自我評(píng)估過(guò)程；

（4）外部評(píng)估，例如法規(guī)檢查和發(fā)現(xiàn)以及顧客的審計(jì)。

4.2對(duì)影響制藥質(zhì)量體系的內(nèi)部和外部因素的監(jiān)督

管理應(yīng)當(dāng)進(jìn)行的監(jiān)督要素可能包括：

（a）出現(xiàn)的影響制藥質(zhì)量體系法規(guī)、指導(dǎo)和質(zhì)量的事件；

（b）可能會(huì)增強(qiáng)制藥質(zhì)量體系的革新；

（c）商業(yè)環(huán)境和目標(biāo)的改變；

（d）產(chǎn)品所屬權(quán)的改變。

4.3管理審核和監(jiān)督的結(jié)果

制藥質(zhì)量體系的管理審核及內(nèi)部和外部要素的監(jiān)管結(jié)果可能包括：

（e）制藥質(zhì)量體系和相關(guān)過(guò)程的改進(jìn)；

8/10

（f）資源和/或人員培訓(xùn)的分配和再分配；

（g）質(zhì)量政策和目標(biāo)的修訂；

（h）管理審核和行動(dòng)的結(jié)果的記錄以及及時(shí)有效的溝通，包括將適當(dāng)?shù)氖录蠄?bào)至管理

高層。

5.分類

ICHQ10中使用了ICH和ISO的定義，如果提到的話。在ICHQ10中，存在“requirement”,

“requirements”or“necessary”等ISO的定義時(shí)，并不一定有法規(guī)的要求。定義的來(lái)源會(huì)在后

面以括弧標(biāo)出。當(dāng)沒(méi)有合適的ICH或ISO的定義時(shí)，ICHQ10會(huì)對(duì)其加以定義。

工藝能力：

產(chǎn)出工藝可以滿足產(chǎn)品要求的能力。工藝能力的概念可以在統(tǒng)計(jì)術(shù)語(yǔ)中加以定義。

（ISO9000：2005）

管理變更：

起草、評(píng)估、批準(zhǔn)、執(zhí)行和審核變更的系統(tǒng)方法（ICHQ10）

持續(xù)改進(jìn)：

增強(qiáng)滿足要求的能力的再生行為。（ISO9000：2005）

控制政策：

一套來(lái)自于現(xiàn)有產(chǎn)品和工藝的理解的控制計(jì)劃，可以保證工藝性能及產(chǎn)品質(zhì)量。控制可能包

括與藥品活性成分、物料、組成、儀器設(shè)備操作條件、過(guò)程控制、成品檢查、相關(guān)方法和監(jiān)

控頻度相關(guān)的參數(shù)和屬性。（ICHQ10）

糾正措施：

清除檢測(cè)到的不合格或其他不想得到的情況的行為。注：采取糾正措施是用來(lái)防止再次發(fā)生，

而預(yù)防措施是為了防范錯(cuò)誤的產(chǎn)生。（ISO9000：2005）

設(shè)計(jì)區(qū)間

投入的可變因素的多維綜合和相互作用（例如物料屬性）以及提供工藝參數(shù)保證質(zhì)量。（ICH

Q8）

實(shí)現(xiàn)者：

提供達(dá)成目標(biāo)的方法的工具或過(guò)程。（ICHQ10）

反饋/前饋：

反饋：根據(jù)過(guò)程或系統(tǒng)的結(jié)果進(jìn)行的修正或控制。

前饋：根據(jù)過(guò)程的預(yù)想結(jié)果進(jìn)行的修正或控制。（牛津英語(yǔ)詞典。牛津大學(xué)出版社；2003版）

反饋/前饋可以在工藝控制策略中技術(shù)性地應(yīng)用，也可以在質(zhì)量管理中概念性的應(yīng)用。（ICH

Q10）

革新：

新技術(shù)、新方法的引進(jìn)。（ICHQ10）

信息管理：

獲得、分析、儲(chǔ)存和散布關(guān)于產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝和組成的信息的系統(tǒng)方法。（ICHQ10）

外部活動(dòng)：

按合同接受者與訂立合同者之間的書(shū)面協(xié)議進(jìn)行的活動(dòng)。(ICHQ10)

性能判別標(biāo)準(zhǔn)：

用于量化質(zhì)量目標(biāo)，反映組織、過(guò)程或系統(tǒng)的性能的可以測(cè)量的數(shù)值。在某些區(qū)域中稱為“性

能標(biāo)尺”。（ICHQ10）

制藥質(zhì)量體系（PQS）：

指導(dǎo)和控制制藥公司的管理體系都要考慮到質(zhì)量。（基于ISO9000:2005的ICHQ10）

預(yù)防措施：

9/10

清除潛在不合格或其他不想得到的情形的起因的行動(dòng)。注：采取預(yù)防措施是為了防止其發(fā)生，

而采取糾正措施是為了防止其再次發(fā)生。（ISO9000:2005）

產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)：

具有適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量屬性滿足患者、醫(yī)療護(hù)理人員、法規(guī)權(quán)威當(dāng)局（包括遵守市場(chǎng)授權(quán)狀況）和

潛在消費(fèi)者要求的產(chǎn)品的實(shí)現(xiàn)。（ICHQ10）

質(zhì)量：

產(chǎn)品、體系或過(guò)程的內(nèi)在屬性滿足要求的程度。（ICHQ9）

質(zhì)量手冊(cè)：

對(duì)組織的質(zhì)量管理體系進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定的文件。(ISO9000:2005)

質(zhì)量目標(biāo)：

將質(zhì)量法規(guī)政策轉(zhuǎn)換成可測(cè)量活動(dòng)的方法。(ICHQ10)

質(zhì)量計(jì)劃：

質(zhì)量管理的一部分，專注于制訂質(zhì)量目標(biāo)，規(guī)范必需的操作規(guī)程和相關(guān)資源，以滿足質(zhì)量目

標(biāo)。(ISO9000:2005)

質(zhì)量政策：

一個(gè)組織的質(zhì)量相關(guān)的全部意圖和指導(dǎo)，與管理高層平時(shí)的表達(dá)相一致。(ISO9000:2005)

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理：

在藥品的整個(gè)生命周期對(duì)其質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)化規(guī)程。(ICHQ9)

管理高層：

指導(dǎo)、控制公司或生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的最高層級(jí)人員，具有權(quán)力和職責(zé)在公司或現(xiàn)場(chǎng)內(nèi)部調(diào)動(dòng)資源。

（部分基于ISO9000:2005的ICHQ10中的描述）

控制狀態(tài)：

一種可以一直提供持續(xù)工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量保證的控制條件。(ICHQ10)

附錄1

增強(qiáng)基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的法定方法的潛在機(jī)會(huì)

注：本附錄反映了增強(qiáng)法定方法的潛在機(jī)會(huì)。

實(shí)際法定過(guò)程因地制宜。

情況潛在機(jī)會(huì)

1.遵守GMPsCompliance–statusquo

2.闡述有效的制藥質(zhì)量體系，包括質(zhì)量風(fēng)

險(xiǎn)管理原則的有效應(yīng)用（例如,ICH

Q9和ICHQ10).

機(jī)會(huì)：

?增加基于風(fēng)險(xiǎn)的應(yīng)對(duì)法規(guī)檢查的方法

的應(yīng)用。

3.闡述對(duì)于產(chǎn)品和工藝的理解，包括質(zhì)

量風(fēng)險(xiǎn)管理原則的有效應(yīng)用。（例如，

ICHQ8和ICHQ9）.

機(jī)會(huì)：

?有利于基于科學(xué)的制藥質(zhì)量評(píng)估；

?使工藝驗(yàn)證的革新方法得以實(shí)現(xiàn)；

?建立實(shí)時(shí)發(fā)布機(jī)制。

4.闡述有效的制藥質(zhì)量體系、產(chǎn)品以及工

藝的理解，包括質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則的

應(yīng)用。（例如，ICHQ8,ICHQ9和

ICHQ10).

機(jī)會(huì)：

?增加基于風(fēng)險(xiǎn)的應(yīng)對(duì)法規(guī)檢查的方法

的應(yīng)用；

?有利于基于科學(xué)的制藥質(zhì)量評(píng)估；

?使基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的批準(zhǔn)后變更過(guò)程

10/10

朝有利方向發(fā)展，使得革新和持續(xù)改

進(jìn)的利益最大化；

?使工藝驗(yàn)證的革新方法得以實(shí)現(xiàn)；建

立實(shí)時(shí)發(fā)布機(jī)制。

附錄2

ICHQ10制藥質(zhì)量體系模型的表格

表格闡述了ICHQ10制藥質(zhì)量體系模型的主要特征。PQS覆蓋了產(chǎn)品的整個(gè)生命周期，在

表格的上部可以看見(jiàn)，包括藥品研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)生產(chǎn)和產(chǎn)品中止。PQS對(duì)GMP的增

補(bǔ)如圖。圖標(biāo)還闡述了區(qū)域GMP可以應(yīng)用于調(diào)查中產(chǎn)品的制造。

相鄰的水平條描述了在第2部分對(duì)產(chǎn)品生命周期的全部階段中管理職責(zé)重要性的解釋。下面

的水平條列出了作為PQS模型主要支架的ＰＱＳ要素。這些要素應(yīng)該得到合理應(yīng)用，成比

例地分配于生命周期各個(gè)階段，識(shí)別機(jī)會(huì)，鑒別可持續(xù)改進(jìn)區(qū)域。

最下面的水平條描述的是實(shí)現(xiàn)者：在整個(gè)生命周期中都有所應(yīng)用的信息管理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管

理。這些實(shí)現(xiàn)者支持ＰＱＳ的目標(biāo)，即產(chǎn)品的實(shí)現(xiàn)、控制狀態(tài)的建立和保持以及有利于持續(xù)

改進(jìn)的活動(dòng)的實(shí)行。

ICHQ10制藥質(zhì)量體系

制藥研發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品中止

調(diào)查中產(chǎn)品

GMP

管理職責(zé)

工藝性能&產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)管體系

糾正措施/預(yù)防措施（CAPA）系統(tǒng)

管理變更系統(tǒng)

管理審核

PQS

要素

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

信息管理

實(shí)現(xiàn)者