糖蛋白作用

P-糖蛋白介導的藥物代謝動力

學及其藥物間的相互作用

P－糖蛋白介導的藥物代謝動力學及其藥物間的相互作用

摘要

P-糖蛋白是一個能量依賴性轉運蛋白，能將許多結構不同的化合物逆向轉

運出細胞。它除了在腫瘤組織過度表達引起多藥耐藥外，在人體正常組織肝，

腎、小腸、血腦屏障、肌肉組織、腎上腺等部位也有分布，對許多種藥物的藥

代動力學具有調控作用。本文綜述了P-糖蛋白對藥代動力學的作用，藥物間的

相互作用及其對底物藥效學的影響。

關鍵詞：P-糖蛋白藥代動力學藥物間相互作用藥效學

一前言

P糖蛋白（P-gp）由人類多藥耐藥基因-1（MDR-1）編碼，是一種能量依賴

性外排泵，可將其作用底物排出細胞外。P-gp在人體正常組織肝臟、腎臟、腸

道、胎盤、血腦屏障、血睪屏障以及淋巴細胞系和心臟內小動脈、毛細血管等

部位都有分布。這種組織分布情況提示P-gp在機體將異生化合物及代謝物質排

泄到尿液和膽汁以及腸腔，并且阻抑其在腦組織的積聚中發(fā)揮著重要的作用。

P-gp在藥物代謝中所起的作用包括在腎臟中的尿液排泄機制，在肝臟中的膽汁

排泄機制，口服生物有效性的吸收屏障和決定簇以及作用于血腦屏障限制藥物

在腦組織中的積聚[1]。P-gp所有的這些功能都有賴于其作為一種能量依賴型的

外排泵的主動轉運機制的發(fā)揮。P-gp這種轉運功能一旦受到抑制即可帶來顯著

的臨床藥物相互作用，提高藥物對腦組織的滲透力，增加藥物在腦組織中的積

聚。

本文將主要介紹P-gp的基本特征及其在藥物的吸收、分布、代謝和清除方

面具有的重要意義及其藥物間的相互作用。

二本論

2.1P-糖蛋白的基本特征

2.1.1結構特征

P-糖蛋白(由MDRl或ABCBl基因編碼)，它是第一個被發(fā)現的人ABC轉運蛋白

(ATPbindingcasttetransporters)。MDRl基因定位于人7號染色體，編碼

由1280個氨基酸組成的分子量為170kDa的蛋白質，故P-糖蛋白又稱P170。

通過序列分析發(fā)現，P-糖蛋白的分子結構包括兩個核苷酸結合區(qū)

(NucleotideBindingDomains，NBD)和兩個跨膜區(qū)(MembraneSpanningDomain，

MSD)，每個跨膜區(qū)和核苷酸結合區(qū)各自包括六個疏水的跨膜部位和一個親水的

位于胞漿內的ATP結合位點，跨膜區(qū)作為膜通道有利于藥物轉運，而ATP結合點

與能量供應有關。每兩個相鄰的跨膜部位相對而形成一個環(huán)狀結構，這樣整個

分子共具有六對跨膜α-螺旋，12次橫跨質膜，在N端第一個跨膜環(huán)的細胞外側

發(fā)生糖基化。P-糖蛋白的基本序列為MSDI、NBDI、MSD2、NBD2。

2.1.2生物化學特性

研究表明1molP—gp可水解1mol的ATP。已證實人和小鼠提純的P．gp的

兩個ATP部位均能水解ATP，但機制并不完全一致[2]。人類P-gp的突變將影響底物

的特異性。

2.1.3P-gp的轉運機制

不同的研究模型已被用于解釋P-gp的轉運機制。Roepe描述的改變分配模型

中，P—gp的過度表達可導致膜電位的改變和／或細胞內pH的改變，最終改變藥

物的分配和細胞內藥物濃度。flippa模型中，P-gp扮演類似于膜脂質移位酶

的角色，它將底物從脂質雙層分子的內面轉移至外面。Vaecumcleanermodel

模型中，P-gp直接與底物在脂質雙層分子中相互作用，并通過ATP及ATP酶把它

們轉運到細胞外。P—gp似乎既從脂質雙層分子的外層也從脂質雙層分了的內層

泵出底物。P-gp在底物到達細胞漿之前即將細胞膜脂質層的底物轉運到細胞外，

進而消除其作用。但至今沒有一個模型被進一步驗證核實，P-gP在藥物轉運方

面的機制仍有爭議[3]。

2.1.4P-gp的生理功能

P-gp是由人類MDR1基因編碼的一種ATP依賴性膜蛋白，具有藥物外排泵功

能，可將藥物逆濃度梯度轉運至細胞外，以降低細胞內藥物濃度和減輕細胞毒

作用，從而產生類似腫瘤耐藥現象及正常組織的解毒功能。除腫瘤細胞外，P-gp

還在多種正常組織中高度表達，對P-gp底物的體內過程具有重要作用，P-gp底

物藥動學的變化又可引起藥理效應的變化。由于P-gp對其底物的藥動學與藥效

學具有重要影響，因此可通過調節(jié)P-gp來提高藥物的安全性與有效性：上調P-gp

活性可使P-gp在生理狀態(tài)下作為一個外排泵，清除進入細胞內的毒性產物或外

源性物質，從而提高藥物安全性；反之，下調P-gp活性可以減少藥物外排，增

加藥物在靶器官的蓄積，從而增加藥物的有效性。

2.2P-gp對藥代動力學的影響

P-gp在大腸及小腸的黏膜、血腦屏障、睪丸毛細血管上皮細胞、肝細胞、

腎上腺及腎近端小管均有分布，P-gp在人體正常組織內的分布以及對藥物的逆

向轉運功能使得它在藥物的吸收、分布、代謝及清除方面具有重要意義。

2.2.1P-gp對藥物吸收的影響

P-gp在腸道內主要位于小腸粘膜成熟的上皮細胞刷狀緣，且由胃腸道近側

端到遠側端逐漸增加。從細胞內模型及動物模型的研究中指出，調節(jié)P—gp可以

影響P-gp底物的生物利用度、血漿峰濃度、表觀清除率、藥一時曲線下面積等

藥動學參數。P-gp的作用底物范圍非常廣泛，它所介導的藥物的外排是口服藥

物吸收差和變異度較大的一個重要因素。P-gp的外排作用使生物利用度降低，

達不到有效治療濃度，對于治療指數窄的藥物，引起藥物吸收的變異較大，因

此在開發(fā)藥物前，先確認是否對P-gp底物有很大意義。除了轉運功能，P—gp等

轉運體和代謝酶一起形成一道自然的防御屏障，抵御腸腔內有毒物質的入侵。

缺乏了P—gp的小鼠，對毒物的排瀉減少，可以損害腸粘膜，引起腸潰瘍、克隆

病等。

與藥物代謝酶一樣，P-gp的轉運也存在著飽和性。給予高劑量的藥物口服，

當腸腔內藥物濃度超過其Km值時，P-gp的轉運就可能達到了飽和，這種飽和性

可以解釋他林洛爾、環(huán)孢霉素劑量依賴性的血藥濃度增高[4]。但并非所有P-gp

的底物吸收都受到P—gp轉運的影響，臨床給藥劑量通常超過該藥的Km值，P—

gp的活性很容易達到飽和，只有一部分藥物以小劑量給予時，才會受到P—gp主

動排泄對生物利用度的影響。但對于一些藥物，如環(huán)孢霉素、紫杉醇等因其水

溶性差、分解慢及分子量大，腸腔中藥物濃度低于Km，阻礙藥物被動通過細胞

膜，即使給予高劑量時，P—gp對它們的轉運仍有一定的影響。

體外試驗(Caco-2細胞模型)結果表明。CsA口服給藥時，胃腸道部位的P-gp

可導致其吸收不完全。CsA作為P—gp的抑制劑，與其他藥物合用時，可引起這

些藥物的藥代動力學改變。Scheulen等證實應用CsA后，阿霉素的AUC增加了

40％。CsA與頭孢吡肟合用，頭孢吡肟的平均滯后時間(MRT)由原來的34．9min

延長至48．6min，因此，P-gp可能成為口服給藥吸收的屏障[5]。

2.2.2P-gp對藥物分布的影響

藥物的分布是代謝和轉運相互作用的過程。單獨的藥物代謝酶并不足以解

釋藥物的分布及反應的個體差異。目前已日益認識到轉運體在藥物吸收、分布、

排泄中的重要性。影響藥物分布的因素有藥物本身的因素，也有機體自身的因

素。藥物進入體內后，從給藥部位要穿過幾個生物膜才能到達靶組織和作用位

點。機體中的一些屏障組織如血腦屏障、胎盤屏障、血睪屏障等分布的P-gp，

外排外源性化合物至細胞外，從而改變藥物在局部組織的分布。

mdr基因敲除小鼠和基因完整的小鼠組織內藥物濃度測定結果顯示，mdr基

因敲除小鼠的小腸、肝及腦中地高辛、CsA及地塞米松的濃度高于mdr基因完整

小鼠。這說明藥物在含P-gp較多的組織(如血一腦屏障、腎、肝等)分布時將受

P-gp的影響[6]。

體內高表達P-gp的保護性屏障可改變藥物在局部組織的分布，從而使機體

免受化學物質損害。高表達P—gp的血腦屏障(bloodbrainbarrier，BBB)為大

腦的重要保護性屏障，P-gp的選擇性的藥物外排作用有利于BBB的中樞神經保護

功能與毒性物質的主動清除。

P-gp在人胚胎滋養(yǎng)層細胞高表達，利用基因敲除技術證明胎盤P-gp的逆向

轉運，可降低胎兒和外源性物質接觸，對胎兒有保護作用。所以在孕期內要慎

用P-gp的抑制劑，以降低有毒物質對胎兒的損害[7]。

P—gp在心臟小動脈和毛細血管的上皮細胞也有分布，心臟內藥物的濃度可

能也受P—gp的調節(jié)[8]。此外P—gp也表達在HIV—l主要攻擊的CD+T淋巴細胞，高

水平表達p-gp的淋巴細胞系，可以降低細胞內HIV蛋白酶抑制劑的濃度，對HIV

蛋白酶抑制劑抗病毒的敏感性降低[9]。

2.2.3P-gp對藥物代謝的影響

P糖蛋白不直接參與藥物代謝過程，但對藥物代謝過程有影響，主要表現在

對小腸首過代謝的影響。研究發(fā)現，P—gp和CYP3A4通常有共同的底物和調控劑，

并且兩者的分布比較近似，P—gp可以通過CYP3A4對藥物的代謝間接發(fā)揮作用。

P-gp分布于腸道粘膜上皮細胞刷狀緣，即“入口”部位，在藥物進行體內

的分布和代謝之前，先與P—gp的相互作用。大部分藥物進入腸腔上皮細胞后，

被P—gp從上皮細胞內泵出到腸腔內，其中一部分藥物會被重吸收，在反復的泵

出和吸收過程中，P—gp延長了藥物在細胞內的停留時間，增加了藥物和酶接觸

的可能性，因此可能會增加腸道內藥物的代謝，而對肝、腎內藥物的代謝沒有

影響。另一方面，P-gp有助于代謝產物及時時從細胞內排出，降低其對cYP3A4

的抑制作用，從而提高藥物在腸道內的代謝[10]。

2.2.4P-gp對藥物消除的影響

藥物進入體內以后，以原形或代謝產物的形式排出體外，肝、腎在藥物的

排泄中發(fā)揮著重要的作用。肝細胞基底膜上的轉運蛋白有助于藥物進入到肝細

胞，從而和藥物代謝酶發(fā)生作用。腎臟腎小管的管腔面的主動排泄使藥物及其

代謝產物移出細胞，從而使細胞內保持低的濃度，以利于新藥物進入，這些轉

運蛋白對藥物的清除起到了很大作用。其中，MRP2轉運有機陰離子，BSEP轉運

膽鹽，MDR3轉運磷脂，兩親有機陰離子和中性化合物則通過MDR1分泌。

P—gp在腎臟中主要分布于近端小管上皮細胞，此外還有OAT4，OATPs，NPTI，

MRP等轉運蛋白也參與腎臟的藥物排泄。腎臟的藥物排泄包括3個步驟：腎小球

的濾過，腎小管的分泌和重吸收。循環(huán)系統中藥物及其代謝產物的非腎清除，

除通過膽汁排泄以外，從循環(huán)系統排泄到腸腔是目前新認識到的非腎清除的另

一機制。靜脈給予P—gp的底物地高辛，具野生型P—gp的小鼠在90min內排泄

16％的地高辛到腸腔，而基因敲除的小鼠則在腸腔內沒有發(fā)現地高辛[11]。由此

可見，P—gp介導的藥物從腸細胞泵出的功能并不僅是吸收功能，還可能是一種

藥物的清除模式。

2.3P-gp的誘導和抑制所引起的藥物相互作用

P-gp的表達可以被誘導和抑制，它的底物范圍較廣，當底物和抑制劑或誘

導劑合用時，可產生轉運體水平上的相互作用。和P-gp的誘導劑利福平一起服

用，地高辛的Cmax和AUC均下降，與P—gp的另一誘導劑抗抑郁藥聯合服用，也

可導致地高辛血藥濃度的下降[12]。目前對P—gp的誘導機制了解還不夠深入，可

能是在轉錄水平，也可能是在轉錄后水平。

P-gp的過度表達是導致腫瘤化療失敗的原因之一，P—gp抑制劑的使用則可

逆轉這一現象，恢復對化療藥物的敏感性。P-gp參與了它的底物從肝臟、腎臟

的排泄以及限制腸道的吸收。抑制P-gp可以降低它的底物的肝。腎清除率，提

高生物利用度，因此P-gp抑制劑的使用，不僅改變了藥物在腫痛細胞的濃度，

也改變了它們的血漿濃度。但因大腦不是清除器官，P—gp的抑制劑使腦中藥物

濃度的升高比血漿中更明顯。

P—gp抑制劑的發(fā)展經歷了3代的變化。以奎尼丁、維拉帕米為代表的第Ⅰ

代競爭性抑制劑，因其親和力低，達到所需的抑制效能時，會產生不能接受的

毒性和不可預測的藥代動力學相互作用。以valspodar為代表的第Ⅱ代抑制劑抑

制能力更強，但是由于其對經CYP3A4代謝藥物的不可預測的相互作用，成為其

在臨床上使用的一大障礙。第Ⅲ代抑制劑，如tariquidar(XR9576)，

zosuquidar(LY335979)，laniquidar(R101933)競爭性的結合于轉運泵，親和力

大大超過轉運底物，特異性強，生物利用度低，不影響CYP3A4所介導的代謝，

不抑制其他的轉運體，不存在和其他抗腫瘤藥物的相互作用，對于逆轉P—gp所

介導的多藥耐藥具有很好的臨床前景[13]。

2.4P-gp對底物藥效學的影響

P-gp分子上有多個結合位點，故其底物范圍較廣。P-gp底物之間可產生藥

物相互作用。而P-gp調節(jié)子可調節(jié)其他底物的藥理效應。由于在多數情況下P-gp

底物在作用位點的濃度是其發(fā)生藥理學反應的驅動力。故可通過3種方式增加

P-gp底物在其作用位點的濃度：通過抑制P—gp的轉運功能以增加P-gp底物的血

藥濃度，從而增加口服給藥的生物利用度或降低藥物經膽汁或腎臟的排泄；通

過抑制大腦等重要器官上P-gp的活性從而增加底物在其作用位點的濃度；通過

抑制靶細胞內P-gp使細胞內的底物蓄積增加[14]。上述機制可能同時競爭參與

P-gp底物的體內轉運過程，故可通過調節(jié)血藥濃度與給藥劑量的關系、靶器官

與血漿中的藥物濃度比或靶器官細胞內外的藥物濃度比來增加P-gp底物濃度，

從而提高藥物的有效性。

當P-gp功能受抑制時P-gp底物的血藥濃度變化較小。因此，當P-gp介導的

藥物相互作用對藥物生物利用度或清除率產生影響時。只能從生物學反應方面

調節(jié)P-gp的活性從而影響藥物效應。研究表明，下調P-gp活性可使藥物在細胞

內的蓄積增加，從而提高藥物在轉運過程中的生物學效應，然而，這種效應通

常為毒副作用。另一方面下調P-gp功能可使靶器官內的藥物濃度增加。

P-gp在細胞水平對藥效學的影響，目前研究最為深入的是抗腫瘤藥物。下

調P-gp功能可使P-gp底物在細胞內的蓄積增加從而使藥效增強或作用時間延

長，腫瘤細胞的多藥耐藥則是上調P-gp所產生的藥效學影響。在腫瘤化療中，

由于抗腫瘤藥物的細胞毒性較大，故通過加大劑量使細胞內藥物濃度增加的方

法不可行，而P-gp抑制劑則可在不增加系統毒性的情況下增加藥物在細胞內的

蓄積；如果P-gp抑制劑可以特異性地或優(yōu)先到達靶部位，將會限制體內藥物相

互作用的程度，可能會相對增加抗癌藥物在整個器官或組織的作用時間從而提

高藥效[15]。

三結論

P—gp在人體中分布廣、靶點多、生理功能多樣，研究P-gp調節(jié)對P-gp底物

藥動學和藥效學的影響，是采取措施干預藥物在體內的轉運以增強療效或減少

其不良反應的基礎，在藥物研究開發(fā)評價和臨床合理應用中具有不可忽視的重

要性。隨著新的實驗技術方法的應用，藥物基因組學的發(fā)展，新的突變位點的

發(fā)現，單倍型的研究，都將有助于進一步闡明P—gp在藥物代謝動力學中的作用，

從而為臨床藥物治療提供新的思路，有助于開發(fā)出更安全，更有效的藥物，為

臨床醫(yī)生的合理用藥提供指導。

但是，目前仍有許多問題亟待解決與證實，P-gp對藥物藥動學與藥效學影

響的確切機制仍有待于今后進一步研究完善。

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