沙門菌多重耐藥基因島1(SGI1)研究進展

沙門菌多重耐藥基因島1(SGI1)研究進展

王芳

【摘 要】多重耐藥基因島是指細菌染色體上一段具有典型特征的基因簇,攜帶有多

種耐藥基因,決定細菌的多重耐藥性.目前已發現在沙門菌屬和其它菌屬的細菌中攜

帶沙門菌多重耐藥基因島1(Salmonella multi-drug resistant genomic island

1,SGI1).由于SGI1上的耐藥基因具有可移動性,使其在細菌多重耐藥獲得與傳播機

制的研究中具有重要意義.

【期刊名稱】《中國抗生素雜志》

【年(卷),期】2010(035)006

【總頁數】7頁(P414-420)

【關鍵詞】SGI1;多重耐藥;移動原件

【作 者】王芳

【作者單位】中國人民解放軍第309醫院,北京,100091

【正文語種】中 文

【中圖分類】R378

細菌的耐藥性是由耐藥基因決定的，耐藥基因可以由染色體上一些特殊的位點編碼，

也可以由細菌的質粒攜帶。近年來在醫學細菌學領域對細菌多重耐藥的研究中出現

了一個新概念：“耐藥基因島(resistance genomic island)或耐藥島(resistance

island)”[1]。耐藥基因島是指編碼細菌耐藥基因簇的相對分子量比較大的染色體

DNA片段(>10kb)，其特點是島兩側一般具有重復序列和插入元件，不穩定，島

內含有潛在的可移動元件(如整合子)，編碼細菌多種耐藥的基因位于島上。研究表

明，耐藥基因島的G+C含量與宿主菌染色體G+C含量有明顯差異，說明它是細

菌在進化過程中獲得的[2]。發現及研究多重耐藥基因島為我們了解細菌多重耐藥

性獲得和傳播的機制提供了有效途徑。目前已經發現在沙門菌屬中的許多菌株存在

一個較大的耐藥基因島—SGI1，該多重耐藥基因島上攜帶有blaPSE-1、floR、

aadA、sul、tet等耐藥基因，分別編碼對氨芐西林、氯霉素、鏈霉素、磺胺類藥

物、四環素等藥物的耐藥性[1]。在沙門菌以外的其他細菌中也發現存在該耐藥基

因島，提示SGI1在細菌多重耐藥基因傳播和轉移過程中發揮重要的作用，現對

SGI1的研究進展綜述如下。

1 SGI1的發現

沙門菌主要引起人類食源性傳染病，在美國估計每年有四百萬人因此感染發病，

600人死亡。這些感染中，大約10%左右需要抗生素治療[3]。噬菌體DT104型

鼠傷寒沙門菌是最常見的一種致腸炎沙門菌，1989年首次從人體內分離鑒定該菌，

到上世紀90年代初很快呈現全球流行，成為引起人類沙門菌感染的主要噬菌體型

[4-5]。盡管在上世紀60年代對該菌已有描述，但直到80年代初，在英國分離出

一株對氨芐西林(ampicillin)、氯霉素(chloramphenicol)、鏈霉素(streptomycin)、

磺胺類藥物(sulfonamides)、四環素(tetracycline)(五種抗生素簡寫為ACSSuT)同

時耐藥的DT104型菌，才發現該菌有多重耐藥性[5]。進一步的研究發現，DT104

型菌株的多重耐藥決定區(MDR)是位于染色體上的一個較大區域，該區域被命名

為SGI1[6]。發現多重耐藥基因定位于染色體引起很大關注，因為這表明即使沒有

抗生素選擇性壓力，耐藥性也會穩定持續存在。然而，引起更大關注的是在其他

11種血清型的沙門菌中也發現了該耐藥基因島存在[7-12]，其他菌株一旦獲得該

耐藥基因島，即表現和DT104菌株相同的多重耐藥性。2000-2002年對法國分離

的所有腸炎沙門菌的一項研究表明，該國有83%的菌株攜帶有SGI1或其變異體

[13]。Chiu等對臺灣流行的22株傷寒沙門菌Derby株進行SGI1多重耐藥基因

島的檢測，發現有13株沙門菌攜帶有SGI1抗性基因島[14]。

2 SGI1的結構特征

SGI1是一段長43kb的基因島，有44個開放讀碼框(ORFs)，許多讀碼框與已知

基因具有同源性，也有一些基因功能未知。抗生素抗性基因集中在SGI1上一段

13-kb的區段上，該區段稱為多重耐藥基因區(MDR region)[6-7,15]。目前還不

清楚DT104型沙門菌最初是從哪里、如何獲得SGI1的，但該基因島上的floR基

因(介導氯霉素抗性)與已知位于銅綠假單胞菌(Pudomonas aeruginosa)結合型

質粒上的氯霉素抗性基因cmLA有53%的核苷酸序列是一致的[15]，同時發現介

導四環素抗性的區域與鰻弧菌(Vibrio anguillarum)的抗性質粒高度相似，這些抗

性基因中G+C的含量不同于沙門菌染色體，表明這些基因通過水平轉移獲得[6]。

其他抗性基因位于島上的Ⅰ類整合子內，Ⅰ類整合子可以在許多革蘭陰性細菌中進

行水平轉移[7]。

在研究DT104型沙門菌株形成多重耐藥的分子機制時，Sandvang等[15]最先發

現至少兩個抗性基因存在于Ⅰ類整合子內，Ⅰ類整合子與許多革蘭陰性細菌的耐藥

性有關，其結構特征是5'保守區內(5'-CS)含有整合酶基因intI1，3'保守區內含有

qacEΔ1和sul1基因，中央attI整合位點內可能含有1～2個基因盒[17]。設計多

重耐藥DT104菌株Ⅰ類整合子保守區引物進行PCR擴增，對擴增產物進行序列

分析，發現了兩個基因盒[14]，第一個基因盒長1.0kb，與位于銅綠假單胞菌

(Pudomonas aeruginosa)耐藥質粒攜帶的InC整合子上的aadA2基因盒同源

[18]，第二個基因盒攜帶blaP1 基因(也稱為blaPSE-1或blaCARB-2基因，介導

β-內酰胺類藥物抗性)，這是首次報道的整合子內帶有β-內酰胺酶基因(blaP1)盒，

該整合子被命名為InD[16]。P-22樣噬菌體轉導試驗表明，DT104菌株的

ACSSuT耐藥表型可以被轉導，說明這些耐藥基因簇集于染色體上[19]。Briggs

和Fratamico通過克隆和測序，證明多重耐藥DT104型沙門菌(耐藥表型

ACSSuT)的全部耐藥基因與一個13kb的Xbal片段有關系(圖1)[15]。整合子InC

和InD分別位于片段的5'末端和3'末端，序列分析表明整合子InC上的sul1基因

部分缺失，可能沒有功能。但整合子InD上的sul1基因是完整的。整合子InC下

游區基因有53%與銅綠假單胞菌攜帶的氯霉素抗性基因cmLA一致。另外一項研

究表明ACSSuT耐藥型DT104株攜帶一個floR基因，該基因屬于12-TMS(跨膜

區段)外排家族[20]。在毗鄰介導氯霉素抗性的floR基因下游區，鑒定到介導四環

素抗性的tetR和tet(G)基因。有趣的是，對整合子InD上的整合酶基因序列分析

表明，5'部分區段到3'末端被一個大約350bp的groEL基因替代[15]。位于整合

子InC和InD之間區域的序列顯示與殺魚巴斯德菌(Pasteurella piscicida)和鰻弧

菌(larum)所攜帶R質粒的序列高度同源(序列號分別為：D37826和

S52437)[15]。隨后，在加拿大分離的一組人源和非人源DT104株確認了該區域

的基因組成和結構[21]。2000年，Boyd等從加拿大分離的一株人源DT104株中

鑒定出抗性基因元件的大小及染色體插入位點[6]。SGI1一詞從此用來描述一段插

入到染色體thdF基因3'末端、兩側為18-bp不完整的正向重復序列、長43kb的

基因島。在DT104分離株中，發現SGI1位于一個隱藏的逆轉錄噬菌體元件上游

區，這個逆轉錄噬菌體元件位于染色體上yidY基因上游區。2001年，Boyd等對

這個基因島的全部基因序列進行注釋[7]。SGI1由44個開放讀碼框(ORFs)組成(標

記為S001-S044，見圖1)。根據與已知基因的同源性，開放讀碼框可被分為7個

主群：DNA結合群(S001、S002、S020、S027、S028、S036、S037和S043)；

DNA復制群(S003)；接合轉移群(S005、S011-12、S023、S024和S026)；調控

群(S004、S006、S007、S033和S035)；耐藥群(S029-32、S034和S038-40)；

其他功能群(S025和S026)和未知功能基因群或假定的開放讀碼框(S008-10、

S013-19、S021-22、S041-42和S044)。接合轉移相關基因的存在說明這個元件

可能來源于或至少部分來源于質粒，很多與接合轉移相關的基因可能與SGI1的可

移動性相關。許多開放讀碼框與調節基因同源，因此有可能影響SGI1上其他基因

或DT104基因組中其他基因的表達。

圖1 噬菌體DT104型鼠傷寒沙門菌SGI1完整的基因結構圖(GenBank 序列號：

AF261825)Fig.1 Genetic organization of the completeSGI1from Salmonella

TyphimuriumDT104(GenBank accession number:AF261825)

序列分析表明基因島上多重耐藥區的兩側為反向重復序列，分別標記為IRi和

IRt(圖1)。這些反向重復序列限定了一個名為In104的復雜整合子的界限[11]。整

合子In104與整合子In4結構相似，但有2個attI1位點，這2個位點分別來自

整合子InC和InD，通過它們可以插入基因盒。整合子In104兩側為5bp正向重

復序列，表明它是SGI1通過轉座事件得到的[22]。

3 SGI1的變異體及變異機制

大部分多重耐藥DT104菌株攜帶SGI1，耐藥表型為ACSSuT。但是，許多

DT104菌株和Agona菌株表現出不同的耐藥表型，人們開始關注SGI1是否存在

變異體[23]。利用DNA雜交、PCR、序列分析等分子生物學技術分別研究耐藥表

型分別為ACSSuTTm(Tm：甲氧芐氨嘧啶)、ASSuTm、Asu、ASSuT菌株攜帶的

耐藥基因，結果表明每種不同表型的菌株都攜帶一個SGI1的變異體，PCR檢測

SGI1接合區域左側的thdF基因和右側的逆轉錄子或yidY基因均為陽性。研究發

現在非鼠傷寒沙門菌中沒有隱藏的逆轉錄子噬菌體，SGI1位于yidY基因的上游。

研究還發現一株攜帶SGI1、耐藥表型為ACSSuTTm的傷寒沙門菌Agona菌株，

在sul1基因的下游插入一個長度4.1kb的DNA片段，片段上包含了一個編碼甲

氧芐氨嘧啶抗性的dfrA10基因和3'-CS的另外一個拷貝，該區域還包括含有

orf513假定基因的2.1kb的共同區段(CR1)，SGI1的這個變異體命名為SGI1-A。

一株耐藥表型為Asu的菌株的SGI1上攜帶有完整的1類整合子，這個整合子中

包含一個blaP1基因盒，這個變異體命名為SGI1-B。在耐藥表型為Ssu的

DT104菌株和Agona菌株中發現一個類似的結構，只是在整合子基因盒中帶有

aadA2基因，這個變異體稱為SGI1-C。一株耐藥表型為ASSuTm的Agona株攜

帶一個SGI1-C型結構，但在CR1/dfrA10區又與SGI1-A相同，這個變異體命名

為SGI1-D。此外，還有一株耐藥表型為ASSuT的DT104株有一個IS6100的拷

貝插入到floR基因并使該基因失活，IS6100拷貝之間的同源重組使整合子中間區

域的方向顛倒，SGI1的這個變異體成為SGI1-E。另外，Carattoli等從意大利分

離的DT104型和相關噬菌體型沙門菌株中，發現了SGI1和SGI1-C[24]，這個研

究小組也注意到一株DT104株攜帶In104整合子，但在SGI1的左側有缺失，由

于這個SGI1變異體左側末端結構還沒有完全研究清楚，該變異體尚為命名。

Weill等對法國2000-2003年間分離的多重耐藥Paratyphi B株的一項研究表明，

77%菌株帶有SGI1，4%帶有SGI1-C，2%帶有SGI1-B[13]。另外一項收集了比

利時1992-2002年至少對一種抗生素耐藥的Agona株的研究發現，55%的菌株

帶有SGI1或其變體[25]，其中85%為SGI1-A，2.3%為SGI1，2.3%為SGI1-C。

還有2.3%帶有一個稱為SGI1-G的新的變異體，其耐藥表型為ASSuTm。SGI1-

G在結構上與SGI1-B相似，也帶有在SGI1-A和SGI1-D中發現的CR1/dfrA10

區域。在這項研究中，有7株耐藥表型ACSSuT的菌株沒有檢測到右側的結合位

點基因yidY，對這些菌株中的3株菌進行序列分析，結果表明，這些菌株帶有一

個與SGI1-A相似的結構，只是在SGI1-A的3'末端毗鄰染色體DNA處出現各種

缺失。這些缺失在CR1右側末端27bp處即開始，擴展到與染色體DNA連接處，

由此產生三種變異株，分別是SGI1-AD1R(缺失7.1kb)、SGI1-AD2R(缺失7.7kb)、

SGI1-AD3R(缺失8.5kb)。

另一株耐藥表型為ACSSuTTm的Albany株，帶有一個與SGI1結構相似的變異

體，但aadA2基因被一個基因盒替代，該基因盒帶有一個甲氧芐氨嘧啶抗性基因

dfrA1和一個未知功能的orfC基因[9]，這個變體標記為SGI1-F。2株耐藥表型為

ACSSuTGm(Gm：慶大霉素)的Newport株[11]，分子特征顯示它們攜帶與SGI1

相似的結構，但aadA2基因分別被兩個不同的基因盒取代，第一個被帶有

aac(3)-Id基因的基因盒取代，第二個被帶有aadA7的基因的基因盒取代。這兩

個變異島被標記為SGI1-H。另外一項研究涉及澳大利亞分離的幾個血清型的菌株，

在Paratyphi B型菌株中發現SGI1，Kiambu型菌株中發現SGI1-A，Infantis型

菌株中發現 SGI1-D，Cerro 和 Du¨sldorf 菌株中發現SGI1-F，Derby菌株中

發現SGI1-I，Emek菌株中發現SGI1-J[12]。SGI1-I(耐藥表型為CSSuTTm)結構

與SGI1相似，只是blaP1基因被dfrA1/orfC基因盒取代。SGI1-J(耐藥表型

CSuT)與SGI1-F結構相似，只是缺失了帶blaP1的完整基因盒、qacEΔ1和一些

毗鄰的序列。Levings等研究發現在一株多重耐藥腸炎沙門菌Kentucky菌株中存

在SGI1的另一個變異體，命名為SGI1-K，該變體由一個攜帶aacA5-aadA7基

因盒的In4型1類整合子和一個汞抗性組件組成，汞抗性基因替代了SGI1的骨架

部分，汞抗性區域和另一個未命名的10kb左右的片段整合于反向重復序列Irt和

SG1的3'保守區段之間，這項研究表明SGI島上的多重耐藥區與質粒上的多重耐

藥區一樣，能夠整合新的DNA片段[26]。Cloeckaert等報到了腸炎沙門菌

Newport株攜帶的SGI1的另一個變異體SGI1-L，該變異體上攜帶一個含有

dfrA15基因對甲氧芐氨嘧啶耐藥的基因盒[27].荷蘭科學家從馬體內分離到攜帶

SGI1變異體的傷寒沙門菌，經分析發現，該變體為一種新型變體，命名為SGI1-

M，在該變異體中，SGI1中的aadA2基因被aadB基因替代[28]。

迄今為止，已經發現在許多多重耐藥沙門菌中存在SGI1及其變異體，根據變異體

發現時間先后和抗性基因簇的不同將SGI1的變異體從SGI1-A命名到SGI-M[26-

28]。SGI1通過染色體重組事件和在attI位點上發生的抗性基因的替換形成這些

變異體[26]。隨著研究的不斷深入，還將有更多的SGI1變異體被發現。

無論SGI1從哪里起源，產生耐藥性變異的最可能是由相同DNA片段之間同源重

組導致的。重組可以發生在復制后的3'-CS或5'-CS、或者SGI1元件內部、或者

SGI1元件和共生質粒攜帶的1類整合子之間[9,12,22,24]。比如，重組發生在

SGI1的5'-CS之間會產生SGI1-B，而重組發生在3'-CS會產生SGI1-C。并且，

質粒上的1類整合子可以通過和SGI1的5'-CS和3'-CS區域重組交換基因盒，在

SGI1-C和質粒上攜帶blaP1基因盒的整合子之間以這種方式交換而形成SGI1-B。

試驗已證明，一個由CR1/dfrA10/sul1衍生的環狀結構可以通過sul1序列整合到

1類整合子中[23]。并且，在沒有甲氧芐氨嘧啶條件下，插入區域丟失的頻率很低。

來自質粒或SGI1變體的攜帶這些區域的1類整合子元件可以在菌體內形成環狀結

構，通過正向重復sul1區域分子內的同源重組，重組到SGI1的3'-CS區域形成

SGI1-A，或SGI1-C的3'-CS區域形成SGI1-D。

4 SGI1的移動性

在許多血清型的腸炎沙門菌中發現SGI1，在鼠傷寒沙門菌基因組內該島位于隱藏

的逆轉錄噬菌體上游區thdF基因的3'末端，其他血清型傷寒菌中該島位于yidY

基因的上游區。在所有血清型傷寒沙門菌中，SGI1左側均為不完整的18-bp 正向

重復序列，右側接點整合在沙門菌染色體上[7-9,11]。右側接點處的正向重復序列

(DR-R)與不攜帶SGI1的腸炎沙門菌thdF基因的最后18bp完全相同。在所有血

清型的沙門菌中左側接點處的正向重復序列(DR-L)完全相同，說明這些序列均來

自SGI1的供體菌。在不同血清型腸炎沙門菌染色體上鑒定出SGI1、染色體上

SGI1兩側不完整的重復序列、SGI1攜帶整合酶、切割酶和接合功能區均表明該基

因島能進行水平轉移。

2005年，Doublet等報道SGI1從腸炎沙門供體菌接合轉移給不攜帶SGI1的腸

炎沙門菌和大腸埃希菌受體菌，并以位點特異重組方式整合到受體菌染色體上[25]。

第一步，待整合的SGI1的左右末端特異性接合形成環狀SGI1，PCR檢測染色體

外環型的SGI1，研究發現精確切除染色體上SGI1需要SGI1編碼的整合酶(Int，

圖2)，該酶與“人”字型整合酶家族相似。第二步，接合轉移SGI1需要輔助質粒

存在。SGI1由供體菌向受體菌轉移時，接合型IncC質粒R55因此穿過SGI1移

動，以這種方式，SGI1的接合轉移以每個供體菌有10-5～10-6個轉接合子的頻

率發生。如果缺乏Int整合酶基因，SGI1供體則不能形成SGI1轉接合子。第三步，

在環狀SGI1(attP)的18bp序列與腸炎沙門菌和大腸埃希菌染色體thdF基因

(attB)3'末端相似的18bp 序列之間通過位點特異重組將SGI1整合到染色體上。

SGI1為不能自身轉座的可移動元件，因此可被分類到整合型移動元件中

(integrativemobilizable elements，IMEs)[24]。通過接合轉移傳遞SGI1有助于

耐藥基因在不同血清型的腸炎沙門菌之間傳播。推測SGI1可以通過水平轉移傳播

到其他攜帶保守thdF基因的腸道病原菌如大腸埃希菌、志賀菌屬或弧菌屬中[23]。

5 其他細菌攜帶的SGI1

日本廣島大學的一項研究報道，在奇異變形菌(Proteus mirabilis)臨床分離株中發

現一個攜帶多重耐藥基因的新的SGI1變體，該臨床分離株分離自一位糖尿病足患

者的感染部位。這株奇異變形菌具有典型的SGI1多重耐藥表型，除對甲氧芐氨嘧

啶和萘啶酸耐藥外，還對氨芐西林、氯霉素、鏈霉素、磺胺類藥物和四環素表現多

重耐藥。對耐藥基因的分子結構研究表明，這株奇異變形菌帶有一個與SGI1相似

的結構，除了編碼對鏈霉素和大觀霉素耐藥的aadA2基因被編碼甲氧芐氨嘧啶的

dfrA15基因取代外，這個SGI1樣結構與典型的SGI1沒有差別。并且，奇異變形

菌染色體外的環型SGI1的核苷酸序列與DT104型鼠傷寒沙門菌完全相同。但是，

PCR結果卻發現，在奇異變形菌SGI1樣結構的左側和右側均沒有檢測到代表

SGI1整合到腸炎沙門菌染色體上的整合位點。因此，這個SGI1的新的變體可能

通過不同位點整合在奇異變形菌的染色體上。在該菌株中還鑒定出一個Tn1826

衍生的僅僅攜帶2個基因盒(sat2和aadA1)的2類整合子。該研究首次報道了在

沙門菌屬以外的細菌中發現SGI1[29]。

圖2 SGI1位點特異性整合與切除模型Fig.2 Model of the site-speci fi c

integration and excision of SGI1SGI1 特異整合于染色體上 thdF 基因的 3'端

(attB 位點)。染色體上的 attB 位點與SGI1上的attP位點重組后分別形成左右兩

側的接點(DR-L和DR-R)。SGI1 integrates speci fi cally at the 3'end of the

chromosomal thdF gene(attB).The left and right junctions (DR-L and DR-R)

are formed by the recombination between the chromosomal attB site and

theSGI1attP site.

Boyd 等對來自中國的30株奇異變形菌進行了SGI1的篩查，這些變形菌分別從

病人糞便、食品和環境中分離到，PCR和DNA序列分析表明：一株攜帶SGI1；

一株攜帶SGI1的變體SGI1-I；另外三株攜帶SGI1的一個新的變異體命名為

SGI1-O。該項研究表明，SGI1作為攜帶耐藥基因的可移動原件已在不同地域、不

同生物之間傳播擴散[30]。

6 研究SGI1的意義

SGI1的發現使我們在認識細菌的多重耐藥性方面更進了一步，SGI1在攜帶和傳播

細菌耐藥性方面發揮著重要作用，給細菌耐藥性的控制帶來了困難。目前對于

SGI1的研究還很有限，許多問題有待解決，如SGI1是從哪里起源，如何形成；

在其他種屬的多重耐藥菌中是否普遍存在；SGI1內部是否有一些可以單獨轉移的

基因或基因盒；SGI1是否可以整合新的耐藥基因；SGI1是否可以作為其他細菌耐

藥的來源以及如何控制細菌SGI1上耐藥基因的表達等等，回答這些問題，有必要

進行更全面和深入的研究。

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