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肺癌無論是全球還是中國，都是各類癌癥中發病率最高的疾病，也是各大藥企的研發 重點。根據 WHO 統計，2018 年全球預計有 1810 萬腫瘤新發患者，其中肺癌約 209.4 萬，占比 11.6%。根據國家癌癥中心統計，2015 年中國新發肺癌患者 73.3 萬,且以 2%-3%的年增長率增加。目前肺癌治療方式除了傳統的化療方案外，靶向治療和免 疫治療是兩大主流路徑。

1.1 EGFR 突變人群：奧希替尼一線使用 or 后線使用？

對于 EGFR 突變/ALK 重排以及突變率較低的 ROS1、BRAF 等基因分型肺癌，靶向 治療顯示了其卓越的療效，特別是國內高發的 EGFR 突變，目前已陸續上市第一、 二代 EGFR-TKI 靶向藥：厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼，以及三代靶向藥奧希替 尼，目前奧希替尼已獲批一線用藥，那么這些藥物的使用順序便成了目前醫生的困惑： 是先使用 1/2 代 EGFR-TKI 靶向藥，等后線耐藥后再使用奧希替尼？還是應該率先 使用奧希替尼？

1.1.1 率先使用奧希替尼有望使更多患者受益

不同的人對此有不同的回答，支持率先使用奧希替尼的醫生認為后線用線將使受益 患者人群數量大幅減少，更多的患者都無法等到耐藥。在真實世界研究中，真正有機 會等到 T790M 突變再使用奧希替尼的患者占比不足 25%，更多的患者會在一線治療 期間死亡或進展后采取姑息療法，同時也有一部分患者受限于測序手段而無法用藥。

1.1.2 使用 1/2 代靶向藥有助于患者全程管理

支持者首先用 1/2 代靶向藥的醫生則更關注患者群體的長期獲益。奧希替尼使用后 若產生耐藥，復雜的耐藥機制將導致無藥可治的結果，二線使用化療的生存期較短， 從全程管理角度考慮，順序用藥對患者 OS 更具有意義。

標準治療組患者使用一代 EGFR-TKI 后，最常見的獲得性耐藥機制是 EGFR T790M 突變（47%），其次為 MET 擴增（4%）和 HER2（2%）擴增。而一線奧希替尼治療 進展或中斷治療后，將出現 MET 擴增（15%） 、EGFR C797S 突變（7%）以及 HER2 擴增，PIK3CA 和 RAS 突變等。耐藥機制更為復雜，也導致后續治療方式的有限。

1.1.3 抗血管生成抑制劑聯用 EGFR TKI 提供新的選擇

此外，1 代 EGFR-TKI 突變聯合抗血管生成抑制劑的效果或許會為肺癌一線治療提 供另一種選擇。在眾多臨床試驗中，EGFR-TKI 和抗血管生成抑制劑的聯用也都體現 出不錯的中位 PFS 和 OS，同時可以得到一定程度的生存期獲益。

在恒瑞醫藥的衛星會中，公司公布了其抗血管生成抑制劑阿帕替尼與第一代 EGFR TKI 吉非替尼聯用在肺癌一線治療中的療效。可以看到雖然阿帕替尼和吉非替尼在 一線使用時可以達到 19.1 個月的 PFS，而且在 1 代 EGFR TKI 突變后，奧希替尼的 使用仍可以使患者得到 11 個月的 PFS，總體而言，生存期大幅延長。

1.2 免疫治療：聯用化療逐漸成為主流

對于無基因突變的肺癌人群來說，免疫治療的興起為其帶來巨大受益。國內目前針 對肺癌的免疫治療的臨床競爭激烈，K 藥已率先獲批與化療聯用治療 EGFR/TKI 陰 性非鱗非小細胞肺癌，O 藥獲二線治療 EGFR/ALK 陰性非小細胞肺癌。

從目前臨床格局來看，一線治療方案多為與化療聯用，T 藥和復宏漢霖進行了 PDL1+貝伐+化療雙藥的探索，O 藥則繼續嘗試與 CTLA-4+化療的聯用嘗試，其余國內 企業的臨床方案則較為一致，均為與化療聯用，二線治療則多以單藥為主。

2.1 聯用療法可有效提高客觀應答率

雖然免疫治療在肺癌領域表現出色，但較低的 ORR 率一直是藥企和研究人員的關注 點，現階段用于免疫治療的伴隨診斷指標主要有 PD-L1 和 TMB，然后從目前的研究 結果來看，它們都并非是免疫治療的精準靶向，在這種情況下，如何提高 PD-1 抗體 的有效率？從目前臨床結果來看，聯合治療是一個不錯的選擇，而現階段最常見的便 是聯合化療，此外，與抗血管生成抑制劑的聯用也在臨床中嶄露頭角。

但聯用并非是毫無基礎的，應建立在 PD-(L)1 阻斷的基礎上構建傳統和新的免疫療 法組合。傳統的聯用主要包括和放療、化療的聯用，而新的聯用方案需考慮腫瘤免疫 治療的機制，主要包括聯合靶向治療以及聯合抗血管生成。

2.1.1 免疫聯用免疫：路漫漫其修遠兮

免疫治療聯合免疫治療： PD-1 聯合 PD-L1 或 CTLA-4 的雙免疫治療通路通過多重阻 斷相關免疫抑制通路從而增強免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷作用，目前 BMS 和阿斯利 康在這方面展開了較多的嘗試，結果雖然證實了雙免疫的有效性，但整體而言并不如 想象中驚喜。

? 阿斯利康的 MYSTIC：Imfinzi 單藥或 Imfinzi 聯合 tremelimumab 與標準治療含 鉑化療方案相比較，不考慮 PD-L1 表達水平，在一線治療 IV 期 NSCLC 的治療 安全性與有效性，未達到改善 PFS 主要終點。

? BMS 的 Checkmate-451：Nivo 單藥（HR,0.92；95%CI 0.75-1.12，P=0.3693） 或聯合 Ipi（HR 0.84，95%CI 0.69-1.02）用于 ES-SCLC 患者的維持治療，未 能達到 OS 獲益。

? BMS 的 Checkmate-227：EGFR/ALK 陰性的 IV 期或復發的 NSCLC 一線治療 方案，對 PD-L1 表達水平進行分組。2019 年 7 月，BMS 宣布 CheckMate 227 part 1a 達到主要研究終點，Nivo+Ipi 相比化療在 PD-L1≥1%的非小細胞肺癌一 線治療顯著改善 OS，Part1b 在探索性分析中發現 Nivo+Ipi 對化療的生存獲益。 然而 Part 2 未達到主要研究終點 OS，不考慮 PD-L1 表達，Nivo+Chem vs ChemOS：18.83 vs 15.57 mo(HR 0.86; 95% CI 0.69-1.08)。

2.1.2 免疫聯用放化療：目前主流選擇，但化療帶來的 AE 不可忽視

免疫治療聯合化療/放療：目前與化療/放療的聯用在臨床中顯示了較為出色的療效， 可能原因在于其解除了 TME 中免疫抑制的環境，并改善腫瘤細胞的免疫原性，從而 發揮協同作用。

2.1.3 免疫聯用抗血管生長抑制劑潛力巨大

免疫治療聯合抗血管生長：腫瘤細胞的生長與腫瘤新生血管有著密不可分的關系，腫 瘤血管不僅為腫瘤細胞提供營養物質，并幫助其轉移和免疫細胞浸潤，血管結構和功 能的異常將對免疫效應產生抑制效果，從而影響免疫系統對腫瘤細胞的殺傷作用。因 此，可通過腫瘤血管正常化，促進免疫細胞對腫瘤組織的浸潤，改善 TME，從而增 強免疫治療最終效果。

2.2 海外聯用格局分化，除化療外，K 藥+侖伐，T 藥+貝伐數量較多

從海外臨床來看，Opdivo、Keytruda 和 Tecentriq 在聯用上展現了不同的偏好。

從 FDA 獲批情況來看，聯用療法在一線治療方案中收獲頗豐，K 藥和 T 藥的聯用成 功均使其進入肺癌一線治療領域。此外，T 藥在三陰性乳腺癌和小細胞肺癌兩個治療 難度非常大的適應癥中也獲得較好的結果。而 K 藥與侖伐替尼的聯用目前正逐漸嶄 露頭角。

BMS 力推自己的雙免疫聯用組合，但目前的結果來看差強人意。雙免疫聯合雖然一 定程度上可以增強免疫細胞對中腫瘤細胞的殺傷作用，但并沒有實際上改變 TME， 也沒有解決免疫抑制的問題，因此療效較為一般。

2.2.1 K 藥+侖伐替尼獲批子宮內膜癌，肝癌、腎癌等適應癥進展順利

MSD 在推出 Keytruda 之前，腫瘤領域產品一直較為一般，然而快速推進 Keytruda 以及其卓越的療效推動 MSD 業績快速增長。但從聯用角度來說，除了與化療方案的 聯用外，MSD 的選擇并不是很多，也因此與外部企業合作成為公司的選擇，侖伐替 尼作為多靶點受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑，可抑制 VEGFR1、VEGFR2 和 VEGFR3， 是一個較為理想的合作伙伴，從早期臨床結果來看，數據也符合預期。

2018 年 3 月 8 日，MSD 與衛材公司的侖伐替尼達成了捆綁式合作。該筆交易總額 達 57.55 億美元，默沙東將支付 3 億美元首付款、6.5 億美元期權選擇費、4.5 億美 元研發成本補償，以及未來 3.85 億美元研發注冊里程金和 39.7 億美元銷售里程金。 默沙東和衛材共平等分擔侖伐替尼后續開發（包括作為單藥療法）的成本，平分樂伐 替尼的全球銷售凈利潤。2019 年 9 月 18 日， 美國 FDA、澳大利亞和加拿大藥品監 管機構同時批準 Keytruda 聯合侖伐替尼聯用治療非 MSI-H/dMMR 的晚期子宮內膜 癌。此外，聯用治療腎癌和肝癌已獲得 FDA 認證“突破性療法”。

2.2.2 T 藥+貝伐珠單抗獲批一線 NSCLC，肝癌進展順利

羅氏的 Tecentriq 則在和貝伐珠單抗的聯用上開展較多嘗試。2018 年 12 月，美國 FDA 依據 IMpower150 研究結果批準 Tecentriq 聯合 Avastin、紫杉醇和卡鉑用于無 EGFR 或 ALK 突變的轉移性非鱗狀 NSCLC 的一線治療，也證明了這一聯用方案的 有效性。

IMpower150 設計 3 個隊列：A：PD-L1+CP；B：PD-L1+CP+貝伐；C:CP+貝伐， 從結果來看，B 組和 C 組在 ORR、PFS 和 OS 上均有顯著獲益，而 A 組和 C 組 OS 無統計學差異，這證明四藥聯用在現有療法上可以得到獲益，但值得注意的是四藥聯 用的 3~4 級不良反應發生率達 57%，需進一步注意不良反應控制。

GO30140：A 組研究阿特珠單抗+貝伐珠單抗聯合治療在不可切除肝癌、晚期肝癌患 者一線治療中的安全性和有效性，患者治療方案為 1200mg 阿特珠單抗加 15mg/kg 貝伐珠單抗，每 3 周一次，21 天為一個周期。共入組 104 例患者，中位隨訪時間 12.4 個月。在患者基線特征中，亞洲(除外日本)患者占總入組人數的 57%。主要終點指標 ORR 為 36%，中位 OS17.1 個月(13.8-NE)，中位 PFS 均為 7.3 個月，中位 DOR 尚未達到。截至 2019 年 6 月 14 日，DCR 達到 71%，3～4 級治療相關不良反應事件占 39%，總體安全可控。

2.2.3 國內信迪利單抗+安羅替尼效果驚艷

目前信達生物、恒瑞醫藥等公司都在積極嘗試免疫治療聯合抗血管生長抑制劑的聯 用效果，在今年的 WCLC 中，信迪利單抗聯合安羅替尼作為晚期 NSCLC 一線治療 療 效 和 安 全 性 的 Ib 期 研 究 數 據 效 果 令 人 驚 艷 。 入 組 患 者 為 驅 動 基 因 (EGFR/ALK/ROS1)陰性、未經治療的ⅢB～Ⅳ期 NSCLC 患者，共納入 22 例患者。 用藥方案為信迪利單抗（200mg，q3w）和安羅替尼（12mg/d，連續 2 周，休息 1 周），直至疾病進展（PD）或不可耐受的毒性。

從臨床結果來看，16 位患者產生 PR,整體 ORR 達 72.7%，DCR 為 100%，目前患 者也在持續應答中。

3.1 審評機制革新，腫瘤藥物審評時間差縮小

抗腫瘤藥物成為申報主力軍。根據 CDE 公布數據，2016 年到 2019 年 8 月，已經分別 受理 502、734、755、651 例 IND 申報，呈現逐年升高的趨勢，其中抗腫瘤藥物一直 維持在較高占比，平均達到 42.4%。而在 NDA 申報中，2016 年到 2019 年 8 月，也已 經分別受理 98、125、192 和 172 例，其中抗腫瘤藥物達到 29%，而在一類新藥 NDA 中，腫瘤更是高達 46.2%。

PD-1/PD-L1 扎堆占據半壁江山，ADC 和雙特異性抗體逐步提升，免疫治療成為未來 的確定性方向。在小分子的作用靶點藥物研發中，分子類型相對均衡，多靶點小分子 醋氨酸激酶抑制劑、CDK4/6 及第三代 EGFR-TKI 為前三大。而在生物制品中，單抗成 為主流，占據半壁江山，其他類型如 HER2、ADC 和雙特性抗體也正逐步提升。

溝通創造價值，抗腫瘤藥的上市時間差逐步與國際縮小。抗腫瘤藥物的審批時間大 幅度縮小，從原先的 2-5 年縮短到目前不到 1 年時間。主要得益于以下幾個方面的 改進：

? 自 2018 年 7 月 27 日后 IND 審評執行默認許可制度。根據 CDE 的統計，平均審 批時間可控制在 44-50 天。截止到 2019 年 9 月 11 日，CDE 通過該方式已經高效 處理了 1007 件審評文號，而對比歷史需要 10-16 個月進行 IND 注冊，大幅度縮 小。

? 與企業建立密切溝通機制，主要在三個關鍵節點：Pre-IND、臨床試驗過程中及 Pre-NDA 階段。2018 年到 2019 年 8 月，CDE 分別書面回復 331 和 310 次、開展 溝通交流會 95 和 55 次，占比達到所有申報文號的 21.5%和 41.1%，溝通頻率持 續提升。

? NDA 申報階段有條件上市和優先審評機制建立。優先審評機制納入原則主要為臨 床急需且具有突出的臨床價值。對于臨床價值的認定為在目前尚無標準治療領 域的有效治療手段，或與現有治療方案相比，患者具有顯著獲益（如 HR<0.5， 且 PFS 延長一倍以上）。

3.2 小分子藥物向精準治療進發，單臂試驗或可支持有條件獲批

小分子藥物開發向精準治療方向發展。根據 CDE 評審中心的統計，細胞毒類產品已 經明顯減少，而靶點明確的單靶點或多靶點藥物成為主導。2019 年 CDE 已經受理了 超過 10 個小分子抗腫瘤藥物的 NDA 申請，如恩沙替尼、奧美替尼、塞瑞替尼等，主 要集中自非小細胞肺癌、乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤等領域。

富集人群的單臂/籃子試驗可以作為關鍵注冊研究，獲得有條件上市許可，后續完成 確證性試驗獲得完全批準。目前已經有六個第三代 EGFR-TKI 經過溝通進入關鍵單臂 研究，當首個自主知識產權的第三代 EGFR-TKI 通過單臂試驗獲批后，尚不符新要求 的藥物將不再接受單臂試驗注冊支持。以單臂研究支持注冊需要在難治疾病背景線 下具有突出的臨床獲益，需要擁有充分的歷史數據證實其難治性，并通過 ORR 作為 主要終點（95% CI 下限不得低于 45%），符合預設緩解率的目標值，并滿足安全性暴 露量（≥300 例）和持續緩解時間等要求。

3.3 大分子藥物關注藥物聯合與免疫安全性問題

小適應癥成為單臂試驗作為關鍵注冊研究的可能。在大分子藥物方面，CDE 亦許可單 臂試驗可以作為關鍵注冊研究，獲得有條件上市，同樣需要滿足難治背景和突出臨床 獲益的要求。因此，不少數 PD-1/PD-L1 選擇通過晚期黑色素瘤、尿路上皮癌、皮膚 鱗癌等目前缺乏有效標準治療方案的小適應癥進行突破，加快上市步伐。

大分子藥物有效性普遍較低，聯合治療成為確定性趨勢，聯合藥物審評提出更高要 求。對于全新藥物聯合開發與單藥臨床開發相比，可能存在更大的分析，因此 CDE 要 求申報者證實聯合治療應具有充分的生物學依據和非臨床研究或短期臨床研究明確 具有顯著的優勢。而缺乏自身驗證、前期數據和聯合獲益基礎的藥物聯合方案可能予 以叫停。

不良事件和藥物相關性分析成為核心關注點。免疫藥物機制復雜，免疫毒性受到關 注，CSCO、ESMO 和 ASCO 等學術組織都已經就已識別的免疫相關毒性發表指南。大分 子免疫藥物必須建立免疫相關性不良反應分析計劃，并在 NDA 申報中提交各類安全 性資料。

3.4 生物類似物需特別注意參比制劑和適應癥的選擇

生物類似物申報呈現扎堆，多個單抗品種超過 10 家申報。國內生物類似物申報主要 有 7 個品種，其中貝伐珠單抗、利妥昔單抗和曲妥珠單抗的申報達到 30 個、18 個和 14 個。

審批機構尤其關注生物類似物在參比試劑和臨床適應癥人群的選擇。由于生物制品 具有四級機構，通過 DNA 重組技術（圖 1）產生的治療性蛋白的初級結構和高級結 構是有差異的，初級結構的差異表現為具有不同氨基酸序列或對氨基酸鏈進行修飾 （如糖基化、聚乙二醇修飾、加入其他支鏈形成二級結構），高級結構的差異如折疊 形成三級結構或通過更復雜的反應來形成四級結構。原研藥的專利生產工藝和生產 環境對生物類似物生產企業而言通常是很難復制的，也因此參照物的選擇成為 CDE 重點關注的問題。參照藥物需盡可能選擇已經在國內獲批進口注冊或臨床試驗的原 研藥，若遇到產地不一致等情況，需要在臨床試驗開始前，對不同產地原研產品進行 對比研究，并在開發過程中盡量使用同一產地來源產品。此外，適應癥人群應選擇敏 感性更高的人群，更易檢出藥物療效的差異性。例如，貝伐珠單抗類似物的人群選擇 上，盡管結直腸癌是主要的適應人群，而非小細胞肺癌的 ORR 高于結直腸癌，因此多 建議貝伐珠單抗以非小細胞肺癌人群作為驗證群體，后續外推至結直腸癌。

原研在國內已經獲批的適應癥可以執行“適應癥外推”，而未獲批適應癥則需采用一 類新藥注冊路徑。

3.5 鼓勵伴隨診斷與藥物同期申報、同期批準

伴隨診斷成為關鍵研究臨床評價的重要考量因素。截止到 2019 年 2 月，FDA 已經 獲批 37 種伴隨診斷試劑盒，而國內目前診斷試劑盒的申報與藥物申報的獲批時間不 一致、標準檢測方法國內外不一致、替代檢測標準未統一。針對后續的藥物開發和關 鍵研究評價設計，CDE 高度鼓勵藥物和伴隨診斷試劑同時開發、同時申報并將獲得 同時批準。伴隨診斷試劑有望規范腫瘤檢測和用藥，提高精準治療，同時也激發伴隨 診斷行業潛力。

在小分子藥物中，阿斯利康-奧西替尼在藥物獲批的同期獲批了伴隨診斷試劑盒，開 啟國內首個伴隨診斷路徑。同類三代 EGFR-TKI 在開展關鍵研究前，CDE 將要求明 確伴隨診斷方法和試劑盒，可以選擇采用已獲批的伴隨診斷試劑盒或開發新的伴隨 診斷試劑盒。

由于免疫治療的客觀應答率較低，因此除了尋找各種聯用方案外，合適的 biomarker 也一直是研究重點方向，目前臨床中較為普遍的 biomarker 為腫瘤細胞 PD-L1 表達 量，主要運用 PD-L1 免疫組化（ICH）方式，通過 TPS（腫瘤細胞陽性比例分數， Tumor Proportion Score） 、CPS（聯合陽性分數，Combined Positive Score）等計 算方式進行界定。

4.1 PD-L1 指標的局限性

但 PD-L1 的表達并不是免疫治療療效的強有力指標，主要原因還是在于免疫調控機 制的復雜性。對于腫瘤細胞而言，不同的腫瘤類型和同一腫瘤的不同區域，其免疫環 境都具有很大差異，此外，腫瘤病灶與轉移灶之間的異質性、以及現有基因測序平臺 的限制，都將導致最終 biomarker 的失靈。

從原理上分析，腫瘤免疫治療療效具有多維度參數，不同的患者之間差異很大，總體 來說，療效和七個因素有關：（1）缺乏免疫檢查點（PD-L1）；（ 2）腫瘤突變負荷； （3）宿主免疫狀態（淋巴細胞數目） ；（ 4）免疫細胞浸潤（腫瘤浸潤 T 細胞數量） ； （5）缺乏可溶性抑制因子（IL-6，CRP） ；（ 6）腫瘤代謝缺乏抑制（LDH，葡萄糖代 謝）：（ 7）腫瘤細胞對免疫效應的敏感性（MHC 表達、IFN-γ敏感性）。

隨后，研究人員開始探索更具有代表意義的 biomarker，縱觀抗腫瘤免疫循環過程， 隨著腫瘤所攜帶的突變的增多，其編碼蛋白質所產生的新生抗原也越多，從而引起更 強的抗腫瘤免疫反應，TMB 作為更加宏觀和全面的指標，受到了藥企和研究人員的 重視。

4.2 TMB 高開低走

早期的研究也表明 TMB 可以很好的區分對免疫治療敏感的人群，從而提高藥物的應 答率。研究人員對 CheckMate026 的回顧性分析了 nivolumab 與 TMB 的關系，發現 TMB 作為免疫治療的 biomarker，可以非常有效的區分人群。同時 TMB 在 2019 年NCCN 的指南中，也得到了初步認可。

但隨后，在 2019 年 WCLC 上，Keynote-189、021 的分析顯示 TMB 的高低和免疫 治療效果并沒有直接關系，在對人群進行 TMB ≥ 175 Mut/exome 和 <175Mut/exome 的分組后，帕博利珠單抗聯合化療均顯著改善 OS、PFS 和 ORR， tTMB 并不能很好作為相應的 biomarker。

主要原因可能有以下幾個：（1）突變的數量并不與腫瘤新生抗原直接相關。即使細胞 DNA 發生突變，但從突變到編碼蛋白質仍需經歷較多的步驟，首先突變位點并不一 定改變相應的氨基酸，其實突變形成的肽鏈很大可能不能進行折疊形成蛋白質，而且 最后形成的蛋白質也不一定能與 MHC 結合。（2）新生抗原的質量也會影響腫瘤抑制 的過程；（3）MHC 分子可能存在雜合性缺失，從而導致腫瘤免疫；（4）β2 球蛋白 的突變也可能影響免疫過程；（5）腫瘤微環境影響 T 細胞應答。

4.3 腫瘤微環境檢測潛力較大

腫瘤微環境檢測則是另一種新興的 biomarker，根據研究，免疫治療的效果和腫瘤微 環境有著密切的關系，而通過對腫瘤組織的相關基因進行 mRNA 的測序，可以有效 辨別出對免疫治療更為敏感的人群，其中 Teff 的表達是目前發現的有效位點，未來 腫瘤微環境檢測有望成為新的 biomarker。

綜上所述，現階段來看，PD-L1 ICH 作為較為成熟的檢測方式，仍是目前免疫治療 的首選，而 TMB 和腫瘤微環境仍需要進一步的研究和努力。

5.1 恒瑞醫藥

5.1.1 卡特利珠單抗肺癌領域療效較好，總體安全可控

SHR-1210-303：卡特利珠單抗聯合培美曲塞/卡鉑一線治療 EGFR/ALK 野生型晚期 /轉移性非鱗 NSCLC 的 3 期臨床試驗主要結果：

? PFS:11.3 VS 8.3（HR 0.61[0.46-0.80],p=0.0002）

? ORR:60% vs 39.1% （p＜0.0001）

? OS：NR vs 20.9

SHR-1210-201：卡瑞利珠單抗單藥二線治療晚期/轉移性非鱗 NSCLC 的 2 期臨床 試驗：ORR：18.5%，DCR:53.4%。

SHR-1210-202：卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療晚期/轉移性 EGFR/ALK 野生型非 鱗 NSCLC 的 2 期臨床試驗：ORR：30.8%，DCR:82.4%，PFS 5.9m。

5.1.2 卡特利珠單抗在肝癌領域與海外產品療效相當，總體安全可控

SHR-1210-HCC-II：卡特利珠單抗二線治療 HCC 2 期臨床試驗主要結果：基線患者 HBV 感染率更高，同時療效相當，安全性相似。

5.1.3 吡咯替尼逐漸成為乳腺癌二線用藥最優選擇之一

吡咯替尼 3 期 PHENIX 研究：入組患者均為曲妥珠單抗經治患者，吡咯替尼+卡培他 濱組患者（n=185）VS 安慰劑+卡培他濱組（n=94） ：mPFS：11.1 vs 4.1，ORR 68.6% vs 16.0%。

HER2+乳腺癌患者目前整體生存期較長，因此一線耐藥和輔助治療的整體市場空間 也較大，吡咯替尼在與拉帕替尼等其他二線用藥的對比中，也顯示出 ORR 和 mPFS 的優勢，雖然并非嚴格的頭對頭臨床試驗，患者基線水平可能也有一定差異，但總體 來說，吡咯替尼有望在二線治療和輔助治療中展現不錯的競爭力。

5.2 百濟神州

替雷利珠單抗治療復發/難治經典型霍奇金淋巴瘤患者的單臂、多中心、2 期、中國 關鍵注冊研究結果：納入 70 例先前接受過自體造血干細胞移植（ASCT）治療失敗 或者接受了至少兩項 cHL 系統治療且不適合 ASCT 的復發難治經典型霍奇金淋巴 瘤患者，接受替雷利珠單抗（200mg、IV、Q3W），治療將持續至疾病進展不可耐受 的毒性或研究結果。

結果：中位隨訪時間 13.9 個月，ORR ：87.1%（61/70）； CR：62.9%（44）； PR： 24.3%（17），irTEAE：甲狀腺疾病（22.9%）、皮膚不良反應（8.6%）及肺炎（7.1%）。

結論：替雷利珠單抗耐受性良好，安全性與其他同類抗 PD-1 單克隆抗體相似，對 ASCT 失敗或不適合 ASCT 的復發/難治經典型霍奇金淋巴瘤療效顯著，總體緩解率 87%，完全緩解率 63%。

此外，替雷利珠單抗在肺癌、食管癌和其他實體瘤中也揭示了初步的臨床結果。

5.3 信達生物

信達生物的信迪利單抗聯合安羅替尼作為晚期 NSCLC 一線治療療效和安全性的 Ib 期研究數據效果令人驚艷。入組患者為驅動基因(EGFR/ALK/ROS1)陰性、未經治療 的ⅢB～Ⅳ期 NSCLC 患者，共納入 22 例患者。用藥方案為信迪利單抗（200mg， q3w）和安羅替尼（12mg/d，連續 2 周，休息 1 周），直至疾病進展（PD）或不可耐 受的毒性。目前 16 位患者產生 PR,整體 ORR 達 72.7%，DCR 為 100%，目前患者 在持續應答中。

此外，信達生物公布 IBI305 或貝伐珠單抗聯合紫杉醇/卡鉑一線治療晚期非鱗非小 細胞肺癌患者的有效性和安全性的隨機、雙盲 III 期研究最新數據。結果顯示， IBI305 與原研在臨床有效性、安全性、群體藥代和免疫原性方面均較為相似。

5.4 正大天晴

正大天晴的安羅替尼目前在臨床上展現較為不錯的臨床效果。

甲狀腺髓樣癌：入組 91 例合格的患者，安羅替尼組和安慰劑組 mPFS：20.67 vs 11.07 (P = 0.029)，ORR：48.39% vs 3.45%，(P < 0.0001)。

ALTER-L016：納入經治的晚期 NSCLC 患者，隨機分為安羅替尼+多西他賽組或多 西他賽組，8 例患者中，ORR 為 37.5%，DCR 為 100%。

5.5 基石藥業

GEMSTONE 302 入組順利：CS1001 聯合含鉑雙藥化療與安慰劑聯合含鉑雙藥化療 在 IV 期非小細胞肺癌（NSCLC）初治患者中的療效和安全性，主要研究終點為研究 者評估的 PD-L1≥1%的受試者的 PFS 和所有受試者的 PFS，次要研究終點為 OS， 目前已入組 250 例病人。

GEMSTONE 101 1B 1L ESCC：CS1001 聯合順鉑和氟尿嘧啶（CF）治療食管鱗癌： 該研究納入了既往未接受過針對局部晚期或轉移性食管鱗癌的系統性抗腫瘤治療。

入組患者接受 CS1001（1200mg、Q3W）+順鉑（80mg/m2、Q3W，6 周期）+氟尿 嘧啶（800mg/m2/d、Q3W、6 周期）。

結果：ORR：77.8%（14/18），目前所有緩解的患者均未出現疾病進展，18 例（ 78.3%） 患者出現≥3 級 TEAE。

（報告來源：國元證券）

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