基于整合藥理學平臺V2.0探討痰瘀同治方抗心肌
缺血再灌注損傷的分子機制
Δ
高宏杰1?，劉思鴻1，貢磊磊2#1，張華敏3#2
(1.中國中醫科學院中醫藥信息研究所黨委辦公室，北京一100700;2.首都醫科大學附屬北京婦產醫院藥事部，北京一100026;3.中國中醫科學院中藥研究所，北京一100700)
中圖分類號一R932文獻標志碼一A 文章編號一1672-2124(2021)03-0273-05
DOI一10.14009/j.issn.1672-2124.2021.03.004
摘一要一目的：基于中醫藥整合藥理學平臺V2.0(TCMIP V2.0)探討痰瘀同治方抗心肌缺血再灌注損傷(myocardial ischemia reperfusion injury ,MIRI )的分子機制及其質量標志物三方法：利用TCMIP V2.0收集痰瘀同治方藥物成分二靶標和MIRI 疾病靶標，構建藥物與疾病靶標互作網絡，篩選藥物和疾病共有靶標，并對共有靶標進行生物學過程分析，最后建立 成分-靶標-通路-藥理作用 多維網絡分析并對網絡中的核心成分進行分析三結果：共收集痰瘀同治方中半夏二赤芍二川芎和甘草等藥物化學成分157個，相應
靶標272個，共收集獲得MIRI 疾病靶標290個三通過 中醫藥關聯網絡挖掘 ，對核心靶標中的前100個靶標進行分析，發現藥物和疾病共有靶標31個，對共有靶標分析發現，共有靶標主要參與了血管生成的正調控二血管形成二自噬正調控二炎癥反應和凋亡負調控等過程三京都基因與基因組百科全書通路富集分析結果顯示，共有靶標主要富集于FoxO 信號通路二缺氧誘導因子(HIF-1)信號通路二腫瘤壞死因子(TNF )信號通路二PI3K-Akt 信號通路及血管內皮生長因子(VEGF )信號通路等信號通路三進一步對多維網絡的分析發現，痰瘀同治方中46個成分通過與19個共有靶標作用影響上述5條信號通路發揮抗MIRI 作用，其中槲皮素二山奈酚二柚皮素和黃芩素等成分通過干預AKT 影響上述5條信號通路參與MIRI 發生發展三結論：痰瘀同治方中槲皮素二山奈酚二柚皮素和黃芩素可通過調節炎癥反應二自噬與凋亡二氧化應激及血管生成等過程抗MIRI 三關鍵詞一痰瘀同治方；心肌缺血再灌注損傷；整合藥理學；分子機制
Δ基金項目：國家自然科學基金面上項目(No.81873199)
?副研究員三研究方向：中醫信息學三E-mail:39290429@qq
#通信作者1：藥師三研究方向：中藥藥理及藥動學三E-mail:gl890925@126 #通信作者2：研究員三研究方向：中醫信息學三E-mail:hmzhang@icmm.ac
Molecular Mechanism of Tanyu Tongzhi Formula in the Treatment of Myocardial Ischemia Reperfusio
n Injury Bad on Integrative Pharmacology-Bad Rearch Platform of Traditional Chine Medicine V2.0Δ
GAO Hongjie 1,LIU Sihong 1,GONG Leilei 2,ZHANG Huamin 3(1.Party Committee Office,Institute of Traditional Chine Medicine Information,China Academy of Chine Medical Sciences,Beijing 100700,China;2.Dept.of Pharmacy,Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital,Capital Medical University,Beijing 100026,China;3.Institute of Chine Materia Medica,China Academy of Chine Medical Sciences,Beijing 100700,China)
ABSTRACT 一OBJECTIVE:To investigate the molecular mechanism of Tanyu Tongzhi formula in the treatment of myocardial ischemia reperfusion injury (MIRI)bad on integrative pharmacology-bad rearch platform of traditional Chine medicine V2.0(TCMIP V2.0).METHODS:TCMIP V2.0was ud to collect drug components,targets and MIRI dia targets of Tanyu Tongzhi formula,and drug-dia target interaction network was established.Common targets of drug and dia were screened,and biological process of the common targets was analyzed.Eventually,multi-dimensional network analysis of component-target-pathway-pharmacological action was established and the core components in the network were analyzed.RESULTS:A total of 157pharmaceutical chemical components were collected,including pinellia ternata,red peony root,Ligusticum wallichii and licorice,
and 272corresponding targets were identified.A total of 290targets of MIRI were obtained.Through Traditional Chine Medicine Association Network Mining ,the first 100targets in the core targets were analyzed,and 31targets for drugs and dias were found.Common targets mainly participated into the positive regulation of angiogenesis,angiogenesis,positive regulation of autophagy,inflammatory respon and negative regulation of apoptosis.Kyoto Encyclopedia of Genes and
Genome Encyclopedia pathway enrichment analysis showed that the common targets were mainly enriched in FoxO, HIF-1,TNF,PI3K-Akt and VEGF signaling pathways.Further multidimensional network analysis showed that 46components in Tanyu Tongzhi formula affected the above5signaling pathways by acting with19common targets. Quercetin,kaempferol,naringenin and baicalein participated into the occurrence and development of MIRI through 5signaling pathways by intervention of AKT.CONCLUSIONS:Quercetin,kaempferol,naringenin and baicalein in Tanyu Tongzhi formula can inhibit MIRI by regulating inflammatory respon,autophagy and apoptosis,oxidative stress and angiogenesis.
KEYWORDS一Tanyu Tongzhi formula;Myocardial ischemia reperfusion injury;Integrative pharmacology-bad rearch platform of traditional Chine medicine;Molecular mechanism
一一急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)是世界范圍內導致死亡的主要疾病之一，具有發病率高二預后差和死亡率高等特點三及時恢復血流灌注可挽救更多心肌，是AMI患者最有效的治療方法三但再灌注本身會引起心臟的結構和功能損傷，如心肌細胞損傷二心肌頓抑二心臟功能降低和惡性心律失常三這一現象稱為心肌缺血再灌注損傷(myocardial ischemia reperfusion injury,MIRI)，即當心肌組織和細胞低灌注缺血一段時間而再次獲得血液供應時，缺血損傷沒有減輕或者恢復，反而加重的現象[1]三MIRI的臨床表現主要有無復流二心肌頓抑二再灌注心肌壞死和再灌注心律失常三隨著對MIRI的認識，學者們提出了多種MIRI相關的機制，包括氧自由基學說二鈣離子超載二炎癥反應二酸堿失衡及線粒體功能障礙等[2-3]三針對MIRI的治療策略主要有非藥物療法和藥物治療策略，非藥物療法有缺血預適應和缺血后預適應；藥物治療策略有再灌注損傷挽救激酶(reperfusion injury salvage kinas, KISA)途徑抑制劑，恢復細胞內低pH的藥物和減輕活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)生成二鈣離子超載的藥物，抗炎化合物，自由基清除劑或抑制劑等[3]三
中醫理論及臨床研究結果表明，痰瘀是MIRI發生發展過程中的重要病因病機,MIRI病位在心，與肺二肝二脾關系密切，肝主疏泄，疏泄不利，則氣血津液流通障礙，生痰飲瘀血；肺主宣降，脾主健運，若肺氣不能宣布津液，脾虛不能健運水谷，致使痰濁內生，痰濁滯于血脈，阻礙營血流布同行[4]三痰瘀相關學說是中醫理論的重要組成部分，以此為基礎提出的痰瘀同治方廣泛應用于抗MIRI臨床和基礎研究中[5-6]三痰瘀同治方由赤芍二瓜蔞等藥物組成三唐丹麗等[7]觀察了痰瘀同治方對高血癥MIRI大鼠血
脂二血液流變及炎癥的影響，結果表明，痰瘀同治方可通過降低血脂二改善血液流變及降低炎癥因子含量，發揮抗MIRI的作用；其作用機制可能與通過調節核因子κB(NF-κB)信號通路減輕炎癥反應有關；并且在缺血期間痰瘀同治方能夠誘導自噬的表達，再灌注期間可以抑制其過度反應，并在各階段協同抗凋亡途徑發揮心肌保護作用[8]三但痰瘀同治方抗MIRI的深入的分子機制及其質量標志物尚未闡明，本研究通過整合藥理學平臺V2.0(TCMIP V2.0)，對痰瘀同治方抗MIRI可能的分子機制進行深入挖掘并探索可能的質量標志物三
1一資料與方法
1.1一痰瘀同治方化學成分來源及藥物靶標
本研究采用基于中醫藥百科全書數據庫(the encyclopedia of traditional Chine medicine,ETCM)[9](ip. cn/ETCM/index.php/Home/Index/)的中醫藥TCMIP V2.0 (ip/TCMIP/index.php/Home/Login/login. html)[10] 中藥材數據庫 搜集痰瘀同治方中11味中藥的化學成分信息，構建痰瘀同治方化學成分數據庫，并根據相應的化學成分信息，利用平臺中 中藥靶標數據庫 ，收集痰瘀同治方中中藥材對應的靶標三并對藥物潛在靶標進行基因本體(gene ontology,GO)功能富集分析和京都基因與基因組百科全書(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)通路富集分析三
1.2一MIRI靶標收集
對于MIRI疾病靶標，本研究利用TCMIP V2.0平臺中 疾病相關分子庫 ，輸入 Myocardial ischemia and reperfusion injury Ischemia reperfusion injuries Myocardial Reperfusion Injury 和 Myocardial ischemia-reperfusion injury ，收集MIRI疾病靶標，對搜集靶標去重，建立MIRI靶標數據庫三
1.3一痰瘀同治方抗MIRI核心靶標網絡、GO及KEGG富集分析
利用TCMIP V2.0平臺中 中醫藥關聯網絡挖掘 模塊，構建痰瘀同治方中每味中藥成分靶標及目標疾病MIRI潛在靶標之間的相互作用關系，構建 中藥-疾病 關聯網絡，通過計算網絡節點的連接度(degree)二介度(betweenness)和緊密度(cloness)，篩選網絡中前100位靶標構建核心靶標網絡并實現核心網絡可視化三繼而，對核心靶標進行GO和KEGG富集分析三最后，借助該?？鞓嫿?中藥-成分-靶標-通路 多維網絡，對網絡進行可視化分析，挖掘痰瘀同治方中抗MIRI可能的成分，對痰瘀同治方抗MIRI標志物進行初篩三
1.4一痰瘀同治方抗MIRI分子機制及其質量標志物分析
通過對多維網絡中藥成分參與的生物學過程及其可能通路進行分析，并結合相關文獻探討痰瘀同治方抗MIRI可能的分子機制三此外，質量標志物由劉昌孝院士首先提出，從質量傳遞與溯源二成分特有性
二成分有效性二成分可測性以及復方配伍環境5個方面確定藥材質量標志物[11]三本研究以上述5個方面為篩選標準，并結合成分參與的主要生物學過程為重要依據，對痰瘀同治方抗MIRI可能的質量標志物進行分析三2一結果
2.1一痰瘀同治方藥物化學成分及靶標MIRI靶標分析
基于TCMIP V2.0收集痰瘀同治方中赤芍二瓜蔞等藥物化學成分共157個，通過平臺預測藥物靶標共272個三在TCMIP
V2.0中搜集MIRI相關疾病靶標信息，通過查找并去重后，共獲得疾病靶標290個三
2.2一痰瘀同治方抗MIRI核心靶標網絡分析
基于TCMIP V2.0 中醫藥關聯網絡挖掘 模塊，篩選前100位的靶標進行分析，構建核心靶標網絡，在核心網絡中含疾病靶標57個，藥物靶標73個，藥物與疾病共有靶標共31個三對這31個共有靶標進行生物信息學分析三GO富集分析結果顯示，這些共有靶標主要富集于血管生成的正調控(positive regulation of angiogenesis)二血管形成(angiogenesis)二自噬正調控(positive regulation of macroautophagy)二脂多糖介導的信號通路(lipopolysaccharide-mediated signaling pathway)二炎癥反應(inflammatory respon)二凋亡負調控(negative regulation of apoptotic process)二細胞鐵離子穩態(
cellular iron ion homeostasis)及內皮細胞增殖的正調控(positive regulation of endothelial cell proliferation)等過程，見圖1(A);KEGG富集分析結果顯示，這些共有靶標主要富集于FoxO信號通路(FoxO signaling pathway)二缺氧誘導因子(HIF-1)信號通路(HIF-1 signaling pathway)二胰島素抵抗(Insulin resistance)二腫瘤壞死因子(TNF)信號通路(TNF signaling pathway)二炎癥性腸病(Inflammatory bowel dia,IBD)二PI3K-Akt信號通路(PI3K-Akt signaling pathway)及血管內皮生長因子(VEGF)信號通路(VEGF signaling pathway)等信號通路，見圖1(B)三
圖1一痰瘀同治方抗MIRI共有靶標的GO功能富集分析和KEGG通路富集分析
Fig1一GO function and KEGG pathway enrichment analysis of common targets of Tanyu Tongzhi formula in the treatment of myocardial ischemia reperfusion injury
2.3一痰瘀同治方抗MIRI多維網絡及藥理作用分析
構建痰瘀同治方抗MIRI 成分-靶標-通路-藥理作用 多維網絡，獲得了46個成分,19個共有靶標，這些共有靶標參與了
FoxO信號通路(FoxO signaling pathway)二HIF-1信號通路(HIF-1signaling pathway)二TNF信號通路(TNF signaling pathway)二PI3K-Akt信號通路(PI3K-Akt signaling pathway)二VEGF信號通路(VEGF si
gnaling pathway)，共有靶標參與的通路主要與炎癥反應二血管生成二自噬與凋亡和氧化應激等過程有關，見圖2三
圖2一痰瘀同治方干預MIRI 成分-靶標-通路-藥理作用 多維網絡分析
Fig2一Multi-dimensional network of component-target-pathway-pharmacological action of Tanyu Tongzhi formula
in the treatment of myocardial ischemia reperfusion injury
3一討論
‘血證論“指出, 須知痰水之壅，由瘀血使然，但去瘀血則痰水自消 ，痰瘀互結是MIRI主要證候之一[12]三痰瘀同治法可以有效抗MIRI，尤以赤芍二瓜蔞等組成的痰瘀同治方是痰瘀同治法應用的具體體現三本研究基于TCMIP V2.0發現痰瘀同治方通過血管生成的正調控二血管形成二自噬正調控二脂多糖介導的信號通路二炎癥反應二凋亡負調控等發揮其功能，此外，痰瘀同治方通過影響FoxO信號通路二HIF-1信號通路二TNF信號通路二PI3K-Akt信號通路及VEGF信號通路等信號通路參與抗MIRI的過程三多維網絡分析結果顯示，山奈酚二槲皮素二異鼠李素二黃芩素二芍藥苷和柚皮素等成分通過作用于KDR二NOS3二VEGF二HIF-1A二白細胞介素(IL)6二IL-10二TNF二CASP3及CCL2等共有靶標參與PI3K-Akt
信號通路二VEGF信號通路二HIF-1信號通路二FoxO信號通路和TNF信號通路三這些共有靶標參與的通路主要涉及氧化應激二自噬二凋亡二血管生成和炎癥反應等環節三
氧化應激是指機體在遭受各種有害刺激時，體內高活性分子如ROS或活性氮自由基產生過多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系統和抗氧化系統失衡，從而導致組織損傷三MIRI 通過黃嘌呤氧化酶系統，激活的中性粒細胞和線粒體呼吸鏈異常產生過量的氧自由基[13-15]三大量的ROS介導的氧化應激是心肌細胞死亡二收縮和舒張功能降低的重要始動因素三研究結果表明,SRIRT1的過表達通過調節糖尿病大鼠內皮型一氧化氮合酶(eNOS或NOS3)活性來減少糖尿病加重的MI/R損傷和氧化應激[16]三eNOS是Akt磷酸化后的下游重要底物之一,PI3K/Akt信號通路調控eNOS的表達，從而促進NO的表達，減輕對心肌細胞的損傷，發揮對MIRI的保護作用[17]三痰瘀證與冠心病其他證型相比氧自由基明顯有差異[18]，而痰瘀同治方可以通過調節氧化應激改善MIRI三研究結果顯示,PI3K/ Akt信號通路在MIRI發生進展中發揮保護心肌細胞的作用，在MIRI期間，激活PI3K/Akt信號通路后,TNF-α和IL-1β等促炎因子過度表達受到抑制,PI3K/Akt信號通路通過減輕炎癥反應，從而減輕對心肌細胞的損傷[17]三痰瘀互結證在C反應蛋白(CRP)二TNF-α及IL-6等炎癥相關因子方面與非痰瘀證的差異有顯著性意義[19]，痰瘀同治方通過影響炎癥相關生物學過程改善MIRI損傷三FoxO在MIRI過程中形成PI3K/ Akt/FoxO的抗心肌細胞凋亡通路,FoxO3a在維持心臟功能和拮抗氧化應激反應中起著重要作用,FoxO3a表達增加會降低ROS，并促進心肌細胞存活[20]三HIF-1α作為抗缺氧的保護因子，可以刺激VEGF的轉錄，在MIRI期
間，通過激活Akt/HIF-1α/VEGF信號通路促進心肌細胞的存活，抑制MIRI損傷[21]三體內實驗結果表明，抑制VEGF表達后可調節凝血級聯反應[22]三痰瘀證與非痰瘀證相比，組織纖溶酶原激活物(t-PA)含量降低，組織纖溶酶原激活物抑制物(PAI-1)含量升高，凝血酶原時間(PT)縮短[23]；而痰瘀同治方可以通過VEGF信號通路改善凝血過程三在多維網絡圖中，發現NOS3和VEGF作為重要靶標參與了PI3K/Akt信號通路二VEGF信號通路和HIF-1信號通路,IL-6參與了PI3K/Akt信號通路二VEGF信號通路二HIF-1信號通路和FoxO信號通路，而AKT1參與了全部5條信號通路三AKTI作為PI3K/Akt信號通路的重要靶標，在
活化后，通過調控下游靶標mTOR二eNOS二NF-κB及FoxO等蛋白改善MIRI三TNF二CCL2二IL-6及MAPK10等蛋白參與以炎癥反應為主的信號通路(TNF信號通路)，在以上共有靶標中
AKT1發揮重要調節作用，既是PI3K/Akt信號通路的重要靶標，也能通過調節下游靶標發揮MIRI的保護作用三而黃芩素二山奈酚二柚皮素和槲皮素通過與AKT1作用影響上述5條信號通路三研究結果表明，黃芩素可減輕MIRI引起的腎損傷，其作用機制可能與抑制TNF-α，調節Bcl2二Bax表達及激活AKT有關[24]三山奈酚通過調節MAPK信號通路減輕炎癥和凋亡，進而改善MIRI損傷[25]三柚皮素能有效改善心臟功能，同時減輕心肌細胞的凋亡和梗死，還可以抑制MIRI誘導的氧化應激和ER應激[26]三槲皮素能夠通過調節SIRT1/PGC1-α信號通路，改善MIRI誘導的心肌細胞凋亡[27]；還可以通過下調HMGB1-TLR4-NF-κB信號通路減輕MIRI損傷[28]三
結合運用TCMIP V2.0發現，黃芩素二山奈酚二柚皮素及槲皮素的體內吸收和成藥性較好，并且上述4種成分作為有效成分可測性好，槲皮素和山奈酚作為銀杏葉含量測定成分已在‘中華人民共和國藥典“中記載[29]三上述4種成分通過與核心靶標作用參與MIRI的發生發展過程，可候選為痰瘀同治方抗MIRI的質量標志物三
參考文獻
[1]劉瑞，劉璐，郭鵬.心肌缺血再灌注損傷的發病機制及其防治策
略[J].世界最新醫學信息文摘,2019,19(6):73-74. [2]Mihanfar A,Nejabati HR,Fattahi A,et al.The role of sphingosine1
phosphate in coronary artery dia and ischemia reperfusion injury
[J].J Cell Physiol,2019,234(3):2083-2094.
[3]邢小衛.miR-26a-5p通過調控PTEN/PI3K/Akt信號通路對心肌
缺血再灌注損傷的作用研究[D].濟南：山東大學,2020:113-
115.
[4]靳華艷.衷敬柏教授心絞痛治療經驗及抗心肌缺血再灌注損傷
實驗研究[D].北京：北京中醫藥大學,2019:27
[5]唐丹麗，劉寨華，張華敏.心肌缺血再灌注損傷中醫病機及臨床
辨治的現代研究進展[J].中國中醫基礎醫學雜志,2011,17
(9):1051-1052.
[6]王義強，靳宏光，齊鋒，等.痰瘀同治法對心肌缺血再灌注損傷
保護作用的實驗研究[J].中西醫結合心血管病電子雜志,
2019,7(29):136-137.
[7]唐丹麗，佟琳，張華敏，等.痰瘀同治方對高脂血癥心肌缺血再
灌注損傷大鼠血脂二血液流變及炎癥因子的影響[J].中國中藥
雜志,2013,38(2):249-252.
[8]唐丹麗，孫明杰，佟琳，等.痰瘀同治方對心肌缺血再灌注損傷
過程中自噬與凋亡相關基因調節作用研究[J].中國實驗方劑
學雜志,2016,22(4):101-105.
[9]Xu HY,Zhang YQ,Liu ZM,et al.ETCM:an encyclopaedia of
traditional Chine medicine[J].Nucleic Acids Res,2019,47
(D1):D976-D982.
[10]一許海玉，侯文彬，李珂，等.基于整合藥理學的中藥質量標志物
發現與應用[J].中國實驗方劑學雜志,2019,25(6):1-8. [11]一劉昌孝，陳士林，肖小河，等.中藥質量標志物(Q-Marker)：中藥
產品質量控制的新概念[J].中草藥,2016,47(9):1443-1457. [12]一羅智博，楊關林，陳旭，等.痰瘀論治冠心病[J].中華中醫藥學
刊,2009,27(4):710-713.
[13]一Granger DN,Kvietys PR.Reperfusion injury and reactive oxygen
species:The evolution of a concept[J].Redox Biol,2015,6:524-
551.
[14]一Kaminski KA,Bonda TA,Korecki J,et al.Oxidative stress and
neutrophil activation--the two keystones of ischemia/reperfusion
injury[J].Int J Cardiol,2002,86(1):41-59.
[15]一Guzy RD,Schumacker PT.Oxygen nsing by mitochondria at
complex III:the paradox of incread reactive oxygen species during
hypoxia[J].Exp Physiol,2006,91(5):807-819. [16]一Ding M,Lei J,Han H,et al.SIRT1protects against myocardial
ischemia-reperfusion injury via activating eNOS in diabetic rats[J].
Cardiovasc Diabetol,2015,14:143.
[17]一謝延崢，馬金，鄒旭.PI3K/Akt信號通路串擾在心肌缺血再灌注
損傷中的作用及中醫藥防治進展[J].中國實驗方劑學雜志,
2020,26(24):201-210.
[18]一袁蓉，郭麗麗，郜鳳香.痰瘀與自由基的關系探討[J].天津中醫
藥大學學報,2014,33(4):242-245.
[19]一洪永敦，楊海霞.冠心病痰瘀證與多因素的相關性研究[J].廣
州中醫藥大學學報,2010,27(2):184-188,191. [20]一Guo Y,Li Z,Shi C.Trichostatin A attenuates oxidative stress-
mediated myocardial injury through the FoxO3a signaling pathway
[J].Int J Mol Med,2017,40(4):999-1008.
[21]一Dong J,Xu M,Zhang W,et al.Effects of Sevoflurane Pretreatment
on Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury Through the Akt/
Hypoxia-Inducible Factor1-alpha(HIF-1α)/Vascular Endothelial
Growth Factor(VEGF)Signaling Pathway[J].Med Sci Monit,
2019,25:3100-3107.
[22]一Liu X,Hao L,Zhang S,et al.Genetic repression of mou VEGF
expression regulates coagulation cascade[J].IUBMB Life,2010,62
(11):819-824.
[23]一金偉，哈木拉提四吾甫爾，沙吉旦四阿不都熱衣木，等.冠心病
痰瘀證型血栓前狀態分子標志物的研究[J].中國中醫基礎醫
學雜志,2010,16(7):609-612,
[24]一Lai C C,Huang P H,Yang A H,et al.Baicalein,a Component of
Scutellaria baicalensis,Attenuates Kidney Injury Induced by
Myocardial Ischemia and Reperfusion[J].Planta Medica,2016,82
(3):181-189.
[25]一Suchal K,Malik S,Gamad N,et al.Kaempferol Attenuates
Myocardial Ischemic Injury via Inhibition of MAPK Signaling
Pathway in Experimental Model of Myocardial Ischemia-Reperfusion
Injury[J].Oxid Med Cell Longev,2016,2016:7580731. [26]一Yu LM,Dong X,Zhang J,et al.Naringenin Attenuates Myocardial
Ischemia-Reperfusion Injury via cGMP-PKGIαSignaling and In
Vivo and In Vitro Studies[J].Oxid Med Cell Longev,2019,2019:
7670854.
[27]一Tang J,Lu L,Liu Y,et al.Quercetin improve ischemia/reperfusion-
induced cardiomyocyte apoptosis in vitro and in vivo study via SIRT1/
PGC-1αsignaling[J].J Cell Biochem,2019,120(6):9747-9757.
[28]一Dong LY,Chen F,Xu M,et al.Quercetin attenuates myocardial
ischemia-reperfusion injury via downregulation of the HMGB1-
TLR4-NF-κB signaling pathway[J].Am J Transl Res,2018,10
(5):1273-1283.
[29]一國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：一部[S].2020年版.北
京：中國醫藥科技出版社,2020:316.
(收稿日期:2020-12-07)
