重結(jié)晶原理及注意事項(xiàng)

2023年12月27日發(fā)(作者：績(jī)效評(píng)價(jià)指標(biāo))

重結(jié)晶原理及注意事項(xiàng)重結(jié)晶（recrystallization）是利用固體產(chǎn)物在溶劑中的溶解度與溫度有關(guān)，不同物質(zhì)在相同溶劑中的溶解度不同，達(dá)到產(chǎn)物與其他雜質(zhì)分離純化的目的。重結(jié)晶是制藥企業(yè)進(jìn)行固體產(chǎn)物純化最常用的操作。好的重結(jié)晶工藝可以提供高產(chǎn)量的合格產(chǎn)品，并盡量避免二次重結(jié)晶消耗的人力，物力，最大可能的降低生產(chǎn)成本。重結(jié)晶原理固體有機(jī)物在溶劑中的溶解度與溫度有密切關(guān)系。一般是溫度升高，溶解度增大。若把固體溶解在熱的溶劑中達(dá)到飽和，冷卻時(shí)即由于溶解度降低，溶液變成過(guò)飽和而析出晶體。利用溶劑對(duì)被提純物質(zhì)及雜質(zhì)的溶解度不同，可以使被提純物質(zhì)從過(guò)飽和溶液中析出。而讓雜質(zhì)全部或大部分仍留在溶液中（若在溶劑中的溶解度極小，則配成飽和溶液后被過(guò)濾除去），從而達(dá)到提純目的。重結(jié)晶過(guò)程溶劑選擇在結(jié)晶和重結(jié)晶純化的操作中，溶劑的選擇是關(guān)系到純化質(zhì)量和回收率的關(guān)鍵問(wèn)題。要選擇適宜的溶劑應(yīng)注意以下幾個(gè)問(wèn)題：1.不與被提純物質(zhì)起化學(xué)反應(yīng)；2.選擇的溶劑對(duì)要純化的化學(xué)試劑在較高溫度時(shí)應(yīng)具有較大（或者較小）的溶解能力，而在較低溫度時(shí)對(duì)要純化的化學(xué)試劑的溶解能力大大減小（或者增大）。（溶劑對(duì)要純化物質(zhì)溶解度的溫

度敏感性高）；3.對(duì)雜質(zhì)的溶解非常大或者非常小（前一種情況是使雜質(zhì)留在母液中不隨被提純物晶體一同析出；后一種情況是使雜質(zhì)在熱過(guò)濾時(shí)被濾去）；4.選擇的溶劑沸點(diǎn)不宜太高，以免該溶劑在結(jié)晶和重結(jié)晶時(shí)附著在晶體表面不容易除盡；5.能給出較好的晶體；6.無(wú)毒或毒性很小，便于操作；7.價(jià)廉易得；8.適當(dāng)時(shí)候可以選用混合溶劑。重結(jié)晶過(guò)程常用溶劑1.常用溶劑用于結(jié)晶和重結(jié)晶的常用溶劑有：水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、冰醋酸、二氧六環(huán)、四氯化碳、苯、石油醚等。此外，甲苯、硝基甲烷、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亞砜等也常使用。二甲基甲酰胺和二甲亞砜的溶解能力大，當(dāng)找不到其它適用的溶劑時(shí)，可以試用。但往往不易從溶劑中析出結(jié)晶，且沸點(diǎn)較高，晶體上吸附的溶劑不易除去，是其缺點(diǎn)。乙醚雖是常用的溶劑，但是若有其它適用的溶劑時(shí)，最好不用乙醚，因?yàn)橐环矫嬗捎谝颐岩兹肌⒁妆褂脮r(shí)危險(xiǎn)性特別大，應(yīng)特別小心；另一方面由于乙醚易沿壁爬行揮發(fā)而使欲純化的化

學(xué)試劑在瓶壁上析出，以致影響結(jié)晶的純度。2.選擇原理在選擇溶劑時(shí)必須了解欲純化的化學(xué)試劑的結(jié)構(gòu)，因?yàn)槿苜|(zhì)往往易溶于與其結(jié)構(gòu)相近的溶劑中—“相似相溶”原理。極性物質(zhì)易溶于極性溶劑，而難溶于非極性溶劑中；相反，非極性物質(zhì)易溶于非極性溶劑，而難溶于極性溶劑中。這個(gè)溶解度的規(guī)律對(duì)實(shí)際工作有一定的指導(dǎo)作用。如：欲純化的化學(xué)試劑是個(gè)非極性化合物，實(shí)驗(yàn)中已知其在異丙醇中的溶解度太小，異丙醇不宜作其結(jié)晶和重結(jié)晶的溶劑，這時(shí)一般不必再實(shí)驗(yàn)極性更強(qiáng)的溶劑，如甲醇、水等，應(yīng)實(shí)驗(yàn)極性較小的溶劑，如丙酮、二氧六環(huán)、苯、石油醚等。適用溶劑的最終選擇，只能用試驗(yàn)的方法來(lái)決定。3.混合溶劑工作中若不能選擇出一種單一的溶劑對(duì)欲純化的化學(xué)試劑進(jìn)行結(jié)晶和重結(jié)晶，則可應(yīng)用混合溶劑。混合溶劑一般是由兩種可以以任何比例互溶的溶劑組成，其中一種溶劑較易溶解欲純化的化學(xué)試劑，另一種溶劑較難溶解欲純化的化學(xué)試劑。一般常用的混合溶劑有：乙醇和水、乙醇和乙醚、乙醇和丙酮、乙醇和氯仿、二氧六環(huán)和水、乙醚和石油醚、氯仿和石油醚等等，最佳復(fù)合溶劑的選擇必須通過(guò)預(yù)試驗(yàn)來(lái)確定。重結(jié)晶過(guò)程注意事項(xiàng)

1.重結(jié)晶工藝應(yīng)該穩(wěn)定、可靠，可得到質(zhì)量合格產(chǎn)物。優(yōu)化重結(jié)晶工藝應(yīng)該提高一次產(chǎn)率，盡量避免二次結(jié)晶。2.明確冷卻速度、結(jié)晶料漿的陳化時(shí)間等物理因素，控制結(jié)晶大小，質(zhì)量。3.明確重結(jié)晶操作所需要的時(shí)間，提高重結(jié)晶設(shè)備使用效率。4.保持?jǐn)嚢瑁菇Y(jié)晶均勻分布并促進(jìn)晶體生長(zhǎng)。常遇問(wèn)題及解決方法重結(jié)晶存在的問(wèn)題是及時(shí)多次重結(jié)晶，尤其是用同一種溶劑系統(tǒng)，也得不到質(zhì)量合格的產(chǎn)物。常遇到的問(wèn)題及解決辦法如下表所示：重結(jié)晶的理性特征及解決問(wèn)題的方法理想特征溶劑：無(wú)毒，與產(chǎn)物不反應(yīng)，安全產(chǎn)物的溶解度：熱溶劑中為10%-25%，冷溶劑中為0.05%-2.5%加入晶種后產(chǎn)生需要的結(jié)晶冷卻產(chǎn)生目標(biāo)晶型、純度和顆粒大小可能出現(xiàn)的問(wèn)題反應(yīng)性溶劑，產(chǎn)率低；出現(xiàn)安全性和毒性問(wèn)題產(chǎn)物在冷溶劑中的溶解度大，母液中殘留量大，降低分離率解決問(wèn)題的方法發(fā)展其他溶劑的重結(jié)晶工藝加入少許不良溶劑作為共溶劑，例如誰(shuí)加入到乙醇中重結(jié)晶，或者異丙醇代替乙醇在亞穩(wěn)定區(qū)間加入晶種，通過(guò)光學(xué)顯微鏡觀察晶體生長(zhǎng)控制溫度變化，逐漸冷卻、梯度冷卻或者結(jié)合兩者檢查溫度對(duì)溶解度影響，在更低的溫度下結(jié)晶，確定母液或洗滌液中產(chǎn)物的量，檢查重結(jié)晶過(guò)程是否有雜質(zhì)形成；改變重結(jié)晶溶劑檢查重結(jié)晶過(guò)程中是否有雜質(zhì)形成；優(yōu)化重結(jié)晶和洗滌方法；改變重結(jié)晶溶劑。晶體小，產(chǎn)物質(zhì)量差快速冷卻可能形成動(dòng)力學(xué)晶型、小晶體，產(chǎn)物質(zhì)量差一次結(jié)晶收率穩(wěn)定產(chǎn)率低，需要二次結(jié)晶，降低產(chǎn)能產(chǎn)物質(zhì)量穩(wěn)定產(chǎn)物質(zhì)量低

結(jié)晶操作體會(huì)1.控制冷卻結(jié)晶過(guò)程在一定的溫度范圍內(nèi)可以完全去除雜質(zhì)，但因?qū)嶋H操作過(guò)程中攪拌，結(jié)晶器，過(guò)飽和度控制等因素，往往導(dǎo)致晶體聚結(jié)嚴(yán)重，包裹了少量雜質(zhì)。對(duì)此可以通過(guò)改善結(jié)晶操作條件，如改善結(jié)晶體系的均勻性，更精確的將過(guò)飽和度控制在亞穩(wěn)區(qū)以?xún)?nèi)等條件的控制實(shí)現(xiàn)更好的分離。2.一般來(lái)說(shuō)，由于結(jié)晶的專(zhuān)一性，生長(zhǎng)中的晶體對(duì)外來(lái)雜質(zhì)具有排斥作用，但有時(shí)晶體表面也可以健合一定的雜質(zhì)質(zhì)點(diǎn)，特別是它與組成質(zhì)點(diǎn)晶體構(gòu)造中較為相似的，比較容易均勻進(jìn)入晶體，相似性越大進(jìn)入晶體越容易。3.雜質(zhì)進(jìn)入晶體的方式主要有兩種：1，進(jìn)入晶格。2，選擇性吸附在一定的晶面上，改變晶面對(duì)介質(zhì)的表面能。大多數(shù)雜質(zhì)都吸附在晶面。雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)與目的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)相近對(duì)臺(tái)階，扭折位置的吸附有效；如兩者不同，吸附僅局限于棱邊上。所以結(jié)構(gòu)類(lèi)似物更容易成為結(jié)晶過(guò)程中不易去除的雜質(zhì)。在晶體生長(zhǎng)過(guò)程中微量雜質(zhì)可以均勻進(jìn)入晶格。4.結(jié)晶過(guò)程涉及到溶質(zhì)分子的去溶劑化和晶體的形成。晶體的形成需要兩種能量，一種用于形成表面，另一種用于構(gòu)筑晶格。所以考察結(jié)晶溶劑對(duì)于結(jié)晶過(guò)程的影響是結(jié)晶過(guò)程研究的一個(gè)重要方面。5.在利用多次結(jié)晶才可以得到產(chǎn)品時(shí)，可以在不同次數(shù)的結(jié)晶時(shí)使用不同的結(jié)晶溶劑，使得在一次結(jié)晶時(shí)重點(diǎn)去除某些雜質(zhì)，在

重結(jié)晶時(shí)去除另外一些雜質(zhì)，以便以較少的結(jié)晶次數(shù)得到純度較高的晶體，提高結(jié)晶效率，節(jié)約生產(chǎn)成本。