2023急性缺血性卒中靜脈溶栓治療進(jìn)展

2023急性缺血性卒中靜脈溶栓治療進(jìn)展

急性缺血性卒中（AIS）治療的關(guān)鍵在于盡早開通閉塞血管，挽救缺血半

暗帶。1995年的NINDS研究奠定了重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）

靜脈溶栓治療AIS的基石。大量臨床實(shí)踐與實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了靜脈溶栓能夠

挽救缺血半暗帶，減輕AIS患者神經(jīng)功能缺損，改善預(yù)后。隨著國(guó)際和國(guó)

內(nèi)AIS再灌注治療相關(guān)臨床研究不斷深入，陸續(xù)增添了新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

超時(shí)間窗靜脈溶栓

靜脈溶栓應(yīng)用時(shí)限導(dǎo)致受眾有限，但超時(shí)間窗血管開通獲益可能性下降，

且出血風(fēng)險(xiǎn)增加。經(jīng)過不斷的探索，發(fā)現(xiàn)通過嚴(yán)格的影像學(xué)篩選，超時(shí)間

窗患者也可從靜脈溶栓或血管內(nèi)治療中獲益。2018年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜

志》報(bào)道，對(duì)于頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段和大腦中動(dòng)脈M1段閉塞6~24 h的患者，

根據(jù)DAWN研究和DEFUSE 3研究的入選標(biāo)準(zhǔn)可以進(jìn)行介入治療。

側(cè)支循環(huán)是到院缺血核心體積和到院24 h內(nèi)缺血核心增長(zhǎng)速率的獨(dú)立影

響因素。不同側(cè)支循環(huán)模式導(dǎo)致缺血核心增長(zhǎng)速率的差異，即使在超過48

h后依然在持續(xù)。且再灌注后不良預(yù)后獨(dú)立預(yù)測(cè)因子中，高美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生

研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、低Alberta卒中項(xiàng)目早期CT評(píng)分

（ASPECTS）、癥狀性顱內(nèi)出血、無(wú)錯(cuò)配均與側(cè)支循環(huán)狀態(tài)密切相關(guān)。缺

血半暗帶在良好側(cè)支循環(huán)支持下，多達(dá)50%的大血管閉塞患者的梗死核心

緩慢增大。

因此，EXTEND研究人員假設(shè)，用藥物進(jìn)行血運(yùn)重建與機(jī)械血運(yùn)重建在再

灌注和功能結(jié)果上可能具有一致性。選擇梗死灶較小、半暗帶較大的患者，

藥物溶栓可以像機(jī)械溶栓一樣在晚時(shí)間窗進(jìn)行。2019年EXTEND研究證

實(shí)：經(jīng)多模影像篩選發(fā)病4.5~9 h的患者可從靜脈溶栓中獲益。WAKE-UP

研究證實(shí)：滿足DWI-FLAIR不匹配的醒后卒中患者可從溶栓中獲益。由

于WAKE-UP臨床研究結(jié)果的發(fā)表，EXTEND研究被提前終止。但

WAKE-UP不同于EXTEND研究，針對(duì)的是那些可能有機(jī)會(huì)在標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間窗

內(nèi)溶栓的患者和沒有使用半暗帶影像指導(dǎo)的患者。

EXTEND研究是急性卒中的又一個(gè)里程碑式的研究，它將靜脈溶栓時(shí)間窗

延長(zhǎng)到了9 h，可以使更多患者有機(jī)會(huì)接受溶栓治療。EXTEND研究和

DAWN研究、DEFUSE 3研究并不沖突，對(duì)于發(fā)病4.5 h以后的卒中患者，

如符合EXTEND研究標(biāo)準(zhǔn)可以進(jìn)行靜脈溶栓治療，如符合DAWN研究和

DEFUSE 3研究標(biāo)準(zhǔn)，可以進(jìn)行介入治療。在介入治療之前靜脈溶栓是否

能獲益，目前還不得而知。對(duì)于大血管閉塞性卒中，需要進(jìn)一步的隨機(jī)臨

床試驗(yàn)來(lái)比較在晚時(shí)間窗基于半暗帶影像選擇的患者直接機(jī)械取栓及橋

接取栓的優(yōu)劣。

2020年3月Tsivgoulis等公布了一項(xiàng)Meta分析結(jié)果，評(píng)價(jià)采用先進(jìn)影

像學(xué)技術(shù)篩選發(fā)病時(shí)間不詳或發(fā)病超過4.5 h時(shí)間窗的患者給予靜脈溶栓

的療效。研究共納入了4項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)（859例），包括ECASS Ⅳ、

EXTEND［最后看起來(lái)正常到rt-PA推注的平均時(shí)間7.2 h（IQR：6.2~8.1）］、

Michel［9.4 h（IQR：6.5~13.4）］和WAKE-UP［10.3 h（IQR：8.1~12）］，

最終作者認(rèn)為，對(duì)于未知發(fā)病時(shí)間或癥狀發(fā)作＞4.5 h的AIS患者，采用

先進(jìn)的神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)篩選靜脈溶栓的患者，盡管癥狀性顱內(nèi)出血（sICH）

風(fēng)險(xiǎn)增加，但在3個(gè)月時(shí)完全再通和功能改善的可能性更高。存在缺血性

核心-半暗帶不匹配或FLAIR-DWI不匹配基線神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)者能夠從靜

脈溶栓治療中獲益。可見，通過嚴(yán)格的影像學(xué)篩選，擁有良好側(cè)支循環(huán)且

具備一定錯(cuò)配體積的超時(shí)間窗AIS患者可選擇靜脈溶栓。

靜脈溶栓藥物新進(jìn)展

rt-PA是目前公認(rèn)的靜脈溶栓一線藥物，NINDS研究及ECASS Ⅲ研究奠

定了rt-PA溶栓治療的核心地位。我國(guó)指南亦推薦發(fā)病6 h內(nèi)的AIS患者，

若不適合rt-PA治療，應(yīng)按照適應(yīng)證和禁忌證篩選可給予靜脈尿激酶治療

（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

新型溶栓藥替萘普酶（TNK）也越來(lái)越受到關(guān)注，TNK相對(duì)半衰期長(zhǎng)，給

藥方便，血管再通率高，可能有更好的臨床應(yīng)用前景。2018 EXTEND-IA

研究證實(shí)橋接治療中TNK優(yōu)于rt-PA。

2022年7月Menon等公布了AcT試驗(yàn)結(jié)果，AcT試驗(yàn)是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、

多中心、非劣效性、隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，入組發(fā)病4.5 h內(nèi)的AIS

并伴有神經(jīng)功能缺損的成年患者，符合條件的患者按1∶1被隨機(jī)分配至

靜脈注射TNK組（0.25 mg/kg）或rt-PA組（0.9 mg/kg）。主要結(jié)局是

治療后90~120 d mRS評(píng)分為0~1分的比例。結(jié)果提示，在AIS發(fā)作4.5

h內(nèi)，采用TNK靜脈溶栓治療的療效及安全性不劣于rt-PA，置信區(qū)間下

限達(dá)到了預(yù)設(shè)的-5%的非劣效界值。在安全性方面，2組的24 h內(nèi)sICH

率和90 d死亡率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AcT試驗(yàn)是缺血性卒中領(lǐng)域迄今

為止進(jìn)行的最大規(guī)模的TNK溶栓試驗(yàn)，為4.5 h內(nèi)0.25 mg/kg TNK對(duì)

缺血性卒中患者靜脈溶栓提供了高質(zhì)量證據(jù)。

TASTE-A是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、盲法評(píng)價(jià)結(jié)局、Ⅱ期、優(yōu)效性臨床試驗(yàn)。

符合條件的患者在移動(dòng)卒中單元（MSU）上，經(jīng)知情同意后，將被隨機(jī)分

配至0.9 mg/kg rt-PA組或0.25 mg/kg TNK組，基線NIHSS評(píng)分作為

分層因素。到達(dá)醫(yī)院（5家三級(jí)醫(yī)院）后將進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)多模式CT掃描，包

括灌注CT，以進(jìn)行主要終點(diǎn)評(píng)估及后續(xù)治療。TASTE-A研究將溶栓治療

置于院前急救環(huán)節(jié)，與rt-PA溶栓相比，使用TNK溶栓能夠使患者更快地

獲得溶栓治療，能夠更有效地降低患者的低灌注體積，使患者的臨床癥狀

得到早期改善。TASTE-A研究認(rèn)為：在MSU使用TNK 0.25 mg/kg溶栓，

可提高血管再通率且無(wú)安全性風(fēng)險(xiǎn)。

此外，一些試驗(yàn)正在探索TNK在癥狀出現(xiàn)后4.5 h以上通過影像學(xué)選擇進(jìn)

行延長(zhǎng)時(shí)間窗靜脈溶栓的有效性和安全性。TWIST是一項(xiàng)多中心的隨機(jī)、

開放標(biāo)簽、盲法評(píng)價(jià)結(jié)局的臨床試驗(yàn)，在10個(gè)國(guó)家的77家醫(yī)院進(jìn)行。該

研究納入了伴有肢體運(yùn)動(dòng)障礙且NIHSS評(píng)分≥3分，或有失語(yǔ)的醒后卒中

患者，不經(jīng)高級(jí)影像篩選（只經(jīng)頭顱CT平掃檢查），并在醒來(lái)后4~5 h

內(nèi)接受TNK溶栓。患者被隨機(jī)分配（1∶1）到靜脈注射TNK（0.25 mg/kg）

或?qū)φ战M（無(wú)溶栓治療）。研究顯示：只經(jīng)過頭顱CT平掃篩選的醒后卒中

患者經(jīng)TNK溶栓，與不經(jīng)溶栓的對(duì)照組相比，功能預(yù)后并未得到改善。

但符合方案集的敏感性分析顯示，有45.6%的TNK組患者獲得了3個(gè)月

mRS 0~1分，對(duì)照組中這一比例為38.0%（P=0.06）。同時(shí)TNK組的sICH

比例在數(shù)值上仍高于對(duì)照組（3.2% vs 1.1%，P=0.09）。該研究的陰性結(jié)

果受樣本量限制影響，還可能與對(duì)照組較高的動(dòng)脈內(nèi)取栓比例相關(guān)。目前

的證據(jù)不支持僅靠頭顱CT平掃篩選在醒后或長(zhǎng)時(shí)間窗AIS患者中使用

TNK治療。

目前全球范圍內(nèi)還有多個(gè)TNK溶栓相關(guān)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，以探究TNK

對(duì)于輕型卒中、大動(dòng)脈閉塞、后循環(huán)卒中、橋接取栓、動(dòng)脈溶栓、MSU

等一系列臨床實(shí)踐問題的有效性及安全性。這些試驗(yàn)成果將進(jìn)一步解決

TNK溶栓相關(guān)的適用人群與探索新模式。

重視影像學(xué)篩查

在AIS的救治中，及早明確診斷是治療的前提，而影像診斷是不可或缺的

環(huán)節(jié)，其主要目的是評(píng)估腦受損的范圍及指導(dǎo)治療，指導(dǎo)靜脈溶栓恢復(fù)血

流，挽救缺血半暗帶，減少出血性轉(zhuǎn)化。

快速平掃CT檢查可以作為診斷初篩手段，隨著成像設(shè)備分辨力的提高和

醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)的積累，不僅能夠做出一個(gè)簡(jiǎn)單的“不是出血”的判斷，還能夠通

過灰白質(zhì)界限不清、腦溝變淺、腦組織腫脹、豆?fàn)詈诉吘壊磺濉u葉條帶

征消失、頸內(nèi)動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈高密度征等提示早期腦梗死的CT征象，

以判斷缺血梗死的范圍。

基線ASPECTS能夠很好地預(yù)測(cè)患者功能恢復(fù)結(jié)果及靜脈溶栓后出現(xiàn)sICH

的概率。與DWI-ASPECTS評(píng)分為8~10分的患者（2.6%）相比，

DWI-ASPECTS評(píng)分為0~7分的患者（15.1%，P=0.004）的sICH出現(xiàn)

概率明顯更高。調(diào)整臨床基線變量（年齡、NIHSS、溶栓時(shí)間）后，

DWI-ASPECTS仍然是sICH的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

對(duì)于時(shí)間窗內(nèi)的靜脈溶栓，并不需要多模態(tài)影像判斷缺血半暗帶。但是對(duì)

于超時(shí)間窗患者或醒后卒中等起病時(shí)間未知的患者，臨床上主要通過影像

學(xué)的方法來(lái)篩查缺血半暗帶，酌情予以靜脈溶栓。

CT灌注成像和MR灌注加權(quán)成像都可用于缺血半暗帶的評(píng)估，但是這兩

種方法顯示的灌注減低的范圍常常是包括了良性低灌注的腦區(qū)（不增加再

灌注也不會(huì)梗死的腦組織），因此有可能高估缺血半暗帶的范圍。

急性腦血管病早期的另一項(xiàng)重要的影像評(píng)估就是患者側(cè)支循環(huán)狀況的評(píng)

估。基線的側(cè)支循環(huán)評(píng)分與其卒中后90 d的結(jié)局（mRS評(píng)分）明顯相關(guān)，

是決定最終腦梗死體積的主要因素。而良好的側(cè)支循環(huán)也是靜脈溶栓及各

種血管內(nèi)治療血管再通率高、出血轉(zhuǎn)化率低的標(biāo)志，現(xiàn)已成為各種血管再

通治療的必備指標(biāo)。

2020年1月來(lái)自德國(guó)的Cheng等在Stroke上發(fā)表了WAKE-UP試驗(yàn)的

事后分析結(jié)果，目的在于驗(yàn)證定量測(cè)量的Flair相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度（FLAIR-rSI）

是改變治療療效的相關(guān)因素。分析結(jié)果顯示，對(duì)于WAKE-UP試驗(yàn)中視覺

判斷無(wú)明顯腦實(shí)質(zhì)Flair高信號(hào)的患者，DWI病灶的較高FLAIR-rSI與靜

脈溶栓療效的下降有關(guān)。

因此，早期影像學(xué)檢查對(duì)于AIS的再灌注治療方案的制定、治療效果的評(píng)

價(jià)和預(yù)后的判斷都有非常重要的作用，臨床醫(yī)師需要根據(jù)患者具體情況選

擇合適的影像學(xué)檢查予以個(gè)體化精準(zhǔn)評(píng)估。

本文內(nèi)容節(jié)選自：張運(yùn)，裴月紅，傅瑜. 急性缺血性卒中靜脈溶栓治療進(jìn)

展[J]. 中華腦血管病雜志(電子版), 2023, 17(02): 83-88. doi:

10.11817/.1673-9248.2023.02.001