維格列汀重要中間體合成工藝研究

2024年2月21日發(作者：走自己的路)

維格列汀重要中間體合成工藝研究

郭麗媛;董志艷;黃勝堂;吳詩

【摘 要】目的 重點考察不同的反應條件對目標化學物收率的影響.方法 以L-脯氨酸為起始原料,用氯乙酰酰化、二碳酸二叔丁酯催化酰胺化、三氟乙酸酐(TFAA)脫水三步反應,得到目標化合物(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈.結果 在氯酰化反應中當n(氯乙酰氯)∶n(L-脯氨酸)=1.8∶1、反應時間2.5h時為最適條件,反應收率87%;在酰胺化反應中n[(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸]:n(NH4HCO3)=1∶4.5,且室溫下反應為最適條件,反應收率76.5%;脫水反應時,n[(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺]∶n(TFAA)=1∶2,反應時間為2h為最適條件,反應收率為89.2%.結論

優化后目標產物三步總收率為59.36%,效果較好.

【期刊名稱】《湖北科技學院學報（醫學版）》

【年(卷),期】2017(031)003

【總頁數】4頁(P185-187,190)

【關鍵詞】維格列汀;(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈;中間體;合成

【作 者】郭麗媛;董志艷;黃勝堂;吳詩

【作者單位】湖北科技學院藥學院,湖北 咸寧 437100;湖北科技學院藥學院,湖北

咸寧 437100;湖北科技學院藥學院,湖北 咸寧 437100;湖北科技學院藥學院,湖北

咸寧 437100;湖北科技學院糖尿病心腦血管病變湖北省重點實驗室

【正文語種】中 文

【中圖分類】R963

維格列汀(vildagliptin，Galvus)是諾華公司研發的治療Ⅱ型糖尿病的新型口服藥，是一種高選擇性的二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制劑；阿格列汀(Anagliptin)則是日本開發的仿制藥。它們可單用或與其他降糖藥聯合應用，控制血糖療效好、不良反應低、安全且耐受性好[1-2]。(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈為合成維格列汀和阿格列汀等DPP-IV類藥物的重要中間體之一。因此，對其合成工藝進行研究有很大的市場價值。

目前，(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈合成主要有四種：①以L-脯氨酸為原料，經N-保護，酰胺化，脫保護，N-氯乙酰化，酰胺脫水反應五步合成。此方法首先被Fucushima采用[3]，因路徑長，保護后又脫保護比較復雜，成本較高，后續研究較少。②以L-脯氨酸為原料，先N-氯乙酰化，再用特殊的脫水試劑把羧基直接轉化為氰基獲得目標化合物[4-5]。此方法步驟簡單，但一般需要特殊的試劑，或反應條件比較苛刻。③以L-脯氨酰胺為原料，經氯乙酰化和酰胺脫水二步反應合成。這種方法首先被Edwin采用[6]，諾華公司專利CN1329593A，印度專利WO2011101861也是采用了此方法，楊璐等對具體的反應條件進行了一些優化[7]。此方法的成本依賴于L-脯氨酰胺的工業化程度。④以L-脯氨酸為原料，經N-氯乙酰化，酰胺化，酰胺脫水反應三步合成目標產物。此方法經Singh首先報道[8]，國內也有一些改進的文獻報道[9-10]。

方法四操作簡單、反應條件要求不高、試劑常見，但該方法的合成工藝報道較簡單[9-10]，有些反應條件對合成的影響沒有考慮，仍有許多需要優化。本文參照文獻[8]，采用方法四為基礎，對反應條件進行了較全面的考察，獲得了較為滿意的結果。合成路線如圖1。

1.1 試劑與儀器 L-脯氨酸(武漢格奧化學技術有限公司，純度99%)、四氫呋喃(天津市博迪化工股份有限公司，AR，無水處理后，即用即蒸)、無水硫酸鈉(天津市博迪化工股份有限公司，AR)、碳酸氫銨(同上)、三氟乙酸酐(武漢格奧化學技術有

限公司，純度98%)、乙腈(天津市巴斯夫化工有限公司，SP)、乙酸乙酯(天津市博迪化工股份有限公司，AR)、氯乙酰氯(西亞試劑，AR/99%)、二碳酸叔丁酯(武漢格奧化學技術有限公司，AR)、吡啶(天津市科密歐化學試劑有限公司，AR)。

X-4數字顯示顯微熔點測定儀(鞏義市予華儀器有限公司)、 IR Affinity-1紅外光譜儀、PolAAr 3005旋光測定儀(上海凱來實驗設備有限公司)、BrukersolariX質譜儀、Bruker AV-400核磁共振儀。

1.2 合成

1.2.1 (S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸(3)的制備 在配有機械攪拌器和恒壓滴液漏斗的100mL的四口瓶中投入L-脯氨酸(5.00g，43.4mmol)、四氫呋喃(重蒸，50

mL)，N2保護下緩慢滴加氯乙酰氯(6.0mL，79.6mmol)。滴加完畢后，加熱回流2.5h，反應結束，溶液變澄亮。降至室溫后，反應液加入10mL水攪拌20min，再加入10mL飽和食鹽水和100mL乙酸乙酯萃取，水層再用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有機層，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得濃稠油狀物，加入無水異丙醚結晶(低溫下效果更好)，得到白色固體粉末(重量7.24g，收率87.0%)，m.p.108℃～110℃(文獻[9]值108℃～109℃)。1H NMR(400 MHz CDCl3)：δ1.95～2.28(m,4H)，3.63～3.73 (m,2H)，4.02(s,0.2H，CH2Cl)，4.07～4.14(m,1.8H,CH2Cl)，4.57～4.59(m,1H,CHCOOH)。

1.2.2 (S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(4)的制備 室溫條件下，在配有機械攪拌器的100 mL四口燒瓶中加入化合物3(4.00g， 20.9mmol)、乙腈(40mL)、二碳酸二叔丁酯(5.00g，22.9mmol)和碳酸氫銨(8.00g,101.3mmol)，攪拌均勻后再加入吡啶1.0mL (12.4mmol)，繼續反應2.0h，TLC[v(三氯甲烷)∶v(甲醇)=7∶1]監控，反應結束后，過濾，濾液減壓蒸餾得黃色油狀物，柱層析[v(三氯甲烷)∶v(甲醇)=10∶1]，進一步純化，異丙醚重結晶，得白色粉末(重量3.03g，收率76.5%)。m.p.137℃～139℃(文獻[9]值133℃～137℃)。1H NMR(400 MHz CDCl3)：δ

1.62～2.19(m,4H),3.55～3.57(m,1H)，3.62～3.65(m,1H)，4.01(s,0.2H,CH2Cl),4.07～4.13(m,1.8H,CH2Cl)，4.60～4.62(m,1H,CHCONH2),5.39 (s,1H，NH2),6.78(s,1H,NH2)。

1.2.3 (S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(1)的制備 在配備有溫度計、氮氣保護裝置和恒壓滴液漏斗的三口瓶中投入化合物4(0.50 g，2.6mmol)和重蒸的四氫呋喃(6mL)，磁力攪拌10min，冰浴條件下緩慢滴加三氟乙酸酐(0.6mL，5.2mmol)，控制溫度在0℃～5℃，滴加完畢，慢慢升至室溫攪拌2h，TLC 監測反應終點[v(三氯甲烷)∶v(甲醇)=10∶1]。反應結束后用飽和碳酸氫鈉調反應液的pH至

8～9， 再繼續攪拌20 min。反應液加入20mL乙酸乙酯，分離收集有機層，水層用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有機層,飽和氯化鈉洗(10mL×2)，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除溶劑，濃縮物用正己烷重結晶，得棕色固體結晶(重量0.36g，產率79.2%)。m.p.53℃～55℃(文獻[9]值53℃～57℃)。IR(KBr-,cm-1)∶3304,2991,2953,2888,2241,1654,1425。1H NMR(400 MHz CDCl3)∶δ

2.14～2.32(m,4H)，3.56～3.64(m,1H),3.73～3.76(m,1H),4.06～4.24(m,2H,CH2Cl)，4.76～4.87(m，1H,CHCN)。

2.1 (S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸(3)合成的探討 參照文獻[9]，按照n(氯乙酰氯)∶n(L-脯氨酸)=1.5∶1的比例進行反應，產率為74.3%，不是很高。在加熱回流過程中，發現仍有脯氨酸固體存在，分析認為氯乙酰氯的用量可能偏少了，于是重新考察了氯乙酰氯的用量和時間對反應的影響(結果見表1)。由表1可見，隨著氯乙酰氯比例的增加，產率有一定的增加。當n(氯乙酰氯)∶n(L-脯氨酸)=1.8∶1、反應時間2.5 h時獲得產率87.0%，為最適條件。

因為用到了氯乙酰氯，所以反應溶劑THF要進行干燥處理。(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸在異丙醚中結晶時，需在低溫放置1h以上，這樣化合物3才能充分結晶。

2.2 (S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(4)合成的探討 此步反應是羧基的氨基化，參照文獻[9]，用二環己基碳二亞胺(DCC)做縮合劑，最后與銨鹽反應生成酰胺。DCC活化羧基在反應完成后有N,N-二環己基脲(DCU)生成。此方法用到的溶劑是二氯甲烷，DCU為強極性化合物，在極性溶劑中的溶解度大，很難除去，需要將產物溶解在乙酸乙酯(EA)中，冰箱靜置冷凍過夜后過濾，重復兩三次，因此后處理比較麻煩。

參照文獻[10]，用化合物3與BOC在吡啶的催化下形成活性的酸酐，再與碳酸氫銨(原料比為1∶5.5)反應最終生成了酰胺，此方法是在室溫下進行，操作簡便，但文獻報道未見有無機堿用量的討論。本實驗考察了無機堿碳酸氫銨用量對收率的影響，結果見表2。從表2可看出，減少碳酸氫銨的用量對反應影響不大，考慮到產物的形狀和經濟條件，因此，選擇n(3)∶n(NH4HCO3)=1∶4.5為最適條件。

2.3 (S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(1)合成的探討 此反應為酰胺的脫水反應，脫水反應一般是用THF或二氯甲烷作溶劑，用三氟乙酸酐(TFAA)、三氯氧磷和三聚氯氰作為脫水劑，在室溫或冰浴條件下進行的。

文獻[8]報道以1.5倍摩爾比三氟乙酸酐(TFAA)作為脫水劑，反應2h，產率83%。在實驗過程中發現，三氟乙酸的用量和反應時間對產率影響比較大。結果見表3。在摩爾比為1∶1.0時，產率非常低。隨著三氟乙酸酐用量的增加，產率也不斷升高。摩爾比為1∶2.5時開始下降。可能原因是此反應為脫水反應，隨著反應的進行不斷有三氟乙酸產生，具有抑制平衡進行的作用，降低了三氟乙酸酐的活性。因此需要增加三幅乙酸酐的用量。而三氟乙酸酐過高可能會與氯乙酰基官能團發生反應，降低產率。最后得出當反應物與TFAA的摩爾比為1∶2，反應時間為2h為最適條件，產率最高。

本實驗優化了DPP-Ⅳ抑制劑維格列汀重要中間體(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成工藝，重點考察了不同的反應條件對目標化學物收率的影響，結果表明：

當n(氯乙酰氯):n(L-脯氨酸)=1.8∶1、反應時間2.5 h時為最適條件，反應物收率87%；室溫下，n[(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸]:n(NH4HCO3)=1∶4.5時為最適條件，反應物收率76.5%；n[(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺]:n(TFAA)=1∶2，反應時間為2h為最適條件，反應物收率為89.2%，三步總收率為59.36%，優于文獻[9]報道的42.3%。

【相關文獻】

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