錯配修復

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ＤＮＡ錯配修復基因ｈＭＬＨｌ與腫瘤及

化療耐藥相關性的研究進展

４１００１１長沙

中南大學湘雅二醫院腫瘤科

吳俚蓉綜述，胡春宏１審校

【摘要】ＤＮＡ是牛命活動最重要的遺傳物質。ＤＮＡ復制產生的誤差（堿基錯配）是一種鶯要的損傷。若ＤＮＡ損傷

得不到修復，將會導致基兇的突，變，其中一部分突變有利于物種的進化，而另一部分將導致細胞惡化和死亡。ＤＮＡ錯配修復

系統（ｍｉｓｍａｔｃｈｒｅｐａｉｒｓｙｓｔｅｍ，ＭＭＲ）是人體細胞中存在的一種能識別并修復ＤＮＡ堿基錯配的安全保障系統。到目前為止，已

從人體細胞中共分離克隆到９種ＭＭＲ基因。ｈＭｌ。ＨＩ基因是一系列ＤＮＡ錯配修復基岡中最蓖要的一種，也是ＭＭＲ系統的重

要成分，其甲基化可導致ＭＭＲ缺陷。近年來的研究發現，ｈＭＩ。Ｈ１的失活與腫瘤發生發展有關，并可能因此導致腫瘤對某些抗

腫瘤藥物耐藥。

【關鍵詞ｌＤＮＡ錯配修復系統；ｈＭＩ．ＨＩ；

中圖分類號：Ｒ７３０．３文獻標識碼：Ａ

腫瘤；化療耐藥

文章編號：１００９—０４６０（２００９）０３—０２７４—０５

Ｓｔｕｄｙ

ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ

ｏｆＤＮＡｍｉｓｍａｔｃｈ

ｒｅｐａｉｒ

ｇｅｎｅ

ｈＭＬＨＩｉｎｃａｎｃｅｒａｎｄｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ

ＷＵ

Ｌｉ—ｒｏｎｇ，ＨＵＣｈｕｎ一，ｍ，皤．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ

ｏｆ

Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ＳｅｃｏｎｄＸｉａｎｇｙａＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＣｅｎｔｒａｌ—Ｓｏｕｔｈ

Ｕｎ＆ｅｒｓｉｔｙ，

Ｃｈａｎｇｓｈａ

４１００１１．Ｃｈｉｎａ

Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＨＵＣｈｕｎ—ｈｏｎｇ．Ｅ—ｍａｉｌ：ｈｕｃｈｕｎｈ５８２９＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｒｎ．ｍ

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ＤＮＡｉｓｔｈｅｍｏｓｔ

ｉｍｐｏｒｔａｎｔｇｅｎｅｔｉｃ

ｍａｔｅｒｉａｌｉｎｌｉｆｅａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ．ＴｈｅｅｒｒｏｒｉｎＤＮＡ

ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ（ｂａｓｅ

ｍｉｓｍａｔｃｈ）ｉｓｏｎｅ

ｏｆｔｈｅｍｏｓｔ

ｖｉｔａｌ

ＤＮＡ

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ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．Ｏｎｏｎｅｈａｎｄ，ｐａｒｔ

ｏｆ

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ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｓ

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ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ．Ｏｎｔｈｅｏｔｈｅｒ

ｈａｎｄ，ａｎｏｔｈｅｒｐａｒｔ

ｏｆｔｈｅｍｃｏｕｌｄｌｅａｄｔｏｃｅｌｌｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎａｎｄ

ｄｅａｔｈ．ＤＮＡｍｉｓｍａｔｃｈｒｅｐａｉｒ（ＭＭＲ）ｉｓａｓｅｃｕｒｉｔｙｓｙｓｔｅｍ

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ＤＮＡｂａｓｅｍｉｓｍａｔｃｈ．Ｓｏ

ｆａｒ，

ｔｈｅｒｅ．ａｒｅｎｉｎｅｋｉｎｄｓｏｆＭＭＲ

ｇｅｎｅ

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ｆｒｏｍｈｕｍａｎｃｅｉｌｓ．ｈＭＬＨＩ

ｇｅｎｅ

ｉｓｔｈｅｍｏｓｔ

ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ

ＤＮＡｍｉｓｍａｔｃｈ

ｒｅｐａｉｒ

ｇｅｎｅ，ｓｉｍｉｌａｒｌｙ，ｉｔ

ｉｓａｌｓｏａｌｌｉｍｐｏｒｔａｎｔ

ｅｌｅｍｅｎｔｏｆｍｉｓｍａｔｃｈ

ｒｅｐａｉｒｓｙｓｔｅｍ．Ｆｕｒｔｈｅｒｍｏｒｅ，ｈＭＬＨ

ｉ

ｐｒｏｍｏｔｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ

ｃｏｕｌｄｒｅｓｕｌｔｉｎ

ＭＭＲ

ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｂａｓｅｄｏｎｒｅｃｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓ，ｔｈｅ

ｈＭｌ．ＨＩｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｓｃｏｎｃｅｒｎｅｄｗｉｔｈｔｕｍｏｒ

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ａｎｄ

ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄ

ｉｔ

ｍｉｇｈｔ

ｃａｕｓｅａｎｔｉｅａｎｅｅｒ

ｄｒｕｇ

ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｓｏｍｅｔｕｍｏｒｓ．

【ＫｅｙＷｏｒｄｓ】ＤＮＡｍｉｓｍａｔｃｈ

ｒｅｐａｉｒｓｙｓｔｅｍ；ｈＭＬＨＩ；Ｔｕｍｏｒ；Ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ

ｌＭＭＲ基因的結構與生物學特性

ＭＭＲ（ｍｉｓｍａｔｃｈｒｅｐａｉｒｓｙｓｔｅｍ）基因最初是在１９９４年由

Ｂｒｏｎｎｅｒ等…在研究遺傳性非息肉性結直腸癌（ＨＮＰＣＣ）的過

程中分離出的一組遺傳易感基因，其中的ｈＭＬＨＩ是研究較

多的一個摹兇。ＭＭＲ是從細菌、酵母到人體細胞郁存在的

一種能修復ＤＮＡ錯配堿基的酶分子組成。ＤＮＡ的復制、修

復、重組過程各司其職。以保持遺傳物質的完整性和穩定性，

ＭＭＲ在這些過程巾就是主要修復那些在復制中逃脫ＤＮＡ

聚合酶校對亞啦位檢測的錯配堿基。

目前發現參與錯配修復功能的基因有９個：即ｈＭＳＨ２、●。。‘—…———－一一

１通訊作者，Ｅ—ｍａｉｌ：ｈｕｃｈｕｎｈ５８２９＠ｙａｈｏｏ．Ｉ．＇Ｏｌａｌ．ｅｎ

ｈＭＳＨ３、ｈＭＳＨ４、ｈＭＳＨ５、ｈＭＳＨ６（ＧＴＢＰ）、ｈＭＬＨｌ、ｈＭＬＨ３、

ｈＰＭＳＩ和ｈＰＭＳ２，其中ｈＭＳＨ２和ｈＭＬＨＩ在遺傳性非息肉性

大腸癌（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙｎｏｎｐｏｌｙｐｏｓｉｓ

ｃｏｌｏｒｅｅｔａｌｃａｎｃｅｒ，ＨＮＰＣＣ）以

及腸道的其他惡性腫瘤巾有較高比例的突變率＂ｏ。ｈＭｌ。Ｈｌ

是第二個克隆到的與ＨＮＰＣＣ發病有關的錯配修復基岡，

ｈＭＬＨＩ于１９９４年被克隆…，為Ｅ．ｅｏｌｉＭｕｔＬ的高度Ｍ源基

因，它定位于染色體的３Ｐ２１．３－２３，基因組ＤＮＡ全長約５８ｋｂ

（不包括啟動子），含１９個外顯子，ｅＤＮＡ傘長２４８４ｂｐ，編碼

長度為２

２６８ｂｐ的開放閱讀框架。ｈＭｌ．Ｈ１蛋白由７５６個氨基

酸殘基組成，與酵母的ＭＬＨＩ蛋白有４ｌ％的Ｉ川源性，保守區

同源性５１％【３Ｊ。ｈＭＬＨＩ蛋白與其功能相對應均定位于細胞

萬方數據

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核，在正常細胞組織中表達良好１４１。ｈＭｌ，Ｈｌ的基本功能是

對ＤＮＡ復制、基因重組過程中產生的以及外源性損傷造成

的堿基錯酉ｄ進行修復，使ＤＮＡ功能受影響。

ＭＭＲ基岡是牛物進化過程中的保守基因，ＭＭＲ基因超

家族屬于管家基因，具有修復ＤＮＡ堿基錯配、增強ＤＮＡ復

制的忠實性．維持基兇組穩定性和降低白發性突變的功能。

ＭＭＲ編碼摹兇的失活可導致基因組的不穩定，特別是在一

些簡單的核苷酸重復序列，并導致一些腫瘤的發生。錯配

修復基因突變怎樣引起腫瘤仍不清楚，可能與Ｆ述原因有

關：一方面使ＤＮＡ復制過程中含簡單蕈復序列的同源順序

發生遺傳重組而出現簡單蓖復序列長度的變異，表現為腫

瘤細胞中的微衛星ＤＮＡ不穩定；另一方面，ＭＭＲ缺陷會使

發生在某些原癌基兇和抑癌基因中的突變得到快速積累，

并最終影響到正常細胞的增殖調控”。Ｊ。ｈＭＬＨＩ是ＭＭＲ系

統的蕈要成分，其甲基化町導致ＭＭＲ缺陷。

人類ＭＭＲ的修復過程如下：ｈＭＳＨ２與ｈＭＳＨ６形成二聚

體ｈＭｕｔＳｏｔ或者ｈＭＳＨ２與ｈＭＳＨ３形成異二聚體ｈＭｕｔＳｌ３，首

先識別Ｉ）ＮＡ錯配部位并與之結合；ｈＭｕｔＳｏｔ復合物只要漢別

單個堿基錯配和一個堿基插．Ｋ／缺失環（ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ／ｄｅｌｅｔｉｏｎ

ｌｏｏｐｓ，ＩＤＬｓ），而ｈＭｕｔＳＪ３復合物主要識別多個堿基插入／缺失

錯配。之后，ｈＭＬＨＩ與ｈＰＭＳ２形成異二聚體ｈＭｕｔＬａ，與

ＤＮＡ—ｈＭｕｔＳｃｔ或ＤＮＡ．ｈＭｕｔＳｌ３復合物結合形成一種暫時性的

復合物并啟動修復。ｈＭｕｔｉｎ識別有缺口的新牛ＤＮＡ鏈作

用，然后由增殖細胞核抗原（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｎｇｃｅｌｌｎｕｃｌｅａｒ

ａｎｔｉｇｅｎ，

ＰＣＮＡ）激活瓣狀核酸內切酶（ｆｌａｐ

ｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ，ＦＥＮ—Ｉ）降解

從缺Ｌ】到錯配堿基的一段ＤＮＡ，最后由ＤＮＡ聚合酶、核酸外

切酶、復制因子等相互配合填補缺Ｕ形成完整ＤＮＡ鏈。這

個反應是雙向性的，可被ＤＮＡ聚合酶抑制劑阻斷，其過程不

需要半甲基化（ｈｅｍｉｎｅｔｈｙｌａｔｅｄ）的脫氧核糖核酸一ｄ（ＧＡＴＣ）序

列作為信號，而需要鏈上一個持續存在的缺口作為信號。最

近隨著ｈＭＳＨ３被克隆，發現ｈＭＳＨ３也能與ｈＭＳＨＩ相互作

用，ｈＭＳＨｌ／ｈＭＳＨ３Ｌｓｊ復合也與錯配修復有關。ｈＭＳＨＩ／ｈＭ—

ＳＨ３異二聚體可能在修復插Ⅳ缺火袢中起作用，在ｈＭＳＨ３

異常的培養細胞中也發現＇ｒ微衛星不穩的現象。反應傘過

程依賴于整個ＭＭＲ系統的協同作用，其巾任何一種產物功

能的喪失都將導致錯配修復系統功能異常，使ＤＮＡ復制精

確性Ｆ降、整個基因組不穩定，最易觀察到的表犁即為微衛

星的不穩定（ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ＭＳＩ）。ＭＳＩ常被用做錯

配修復系統功能缺失的標志。

２ｈＭＬＨＩ啟動子區甲基化與腫瘤

２．１ｈＭＬＨＩ基因甲基化引起腫瘤發生的機制現代腫瘤學

理論認為一。１“，在腫瘤形成過程中包含兩大類機制：一個是

通過Ｉ）ＮＡ核苷酸序列改變而形成突變，即遺傳學層面，已經

得到證實；另一個就是表觀遺傳學（Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ）機制，即

ＤＮＡ核苷酸序列不變，通過ＤＮＡ自身化學修飾方式從轉錄

水平影響基因的表達，這種變化可通過減數分裂遺傳。表觀

遺傳學研究包括染色體重塑、ＤＮＡ甲基化、ｘ染色體失活、非

編碼ＲＮＡ調控４個方面，任何一方的異常都將影響染色體

結構和基因表達。導致多兇素疾病以及癌癥等。其中ＤＮＡ

甲基化是最常見的一種ＤＮＡ修飾，也是研究最多的一種

機制。

ＤＮＡ甲基化是目前唯一已知的ＤＮＡ天然修飾方式，即

指牛物體在ＤＮＡ甲基轉移酶（ＤＮＡ

ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＤＮ－

ＭＴｓ）的催化下，以ｓ一腺苷蛋氨酸為甲基供體將胞嘧啶（Ｃ）變

為５’．甲基胞嘧啶（５’一ｍＣ）的一種反應。５’．甲基胞嘧啶本

身并不穩定。能白發脫氨基形成胸腺嘧啶，從而影響基因的

正確表達。ＤＮＡ甲基化是腫瘤中最常見的分子改變之一，包

括基因組總體甲基化水平降低和某些基兇啟動子區發生高

甲基化（Ｈｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）。已確認這種ＣｐＧ島高甲基化作

用在腫瘤的發生發展中起重要的作用。

將近一半基因的啟動子，特別足管家基因，存在著一個

約ｏ．５ｋｂ到數個ｋｂ的富含二核昔酸ＣｐＧｓ的Ⅸ域。與人類

基兇組的其余部分相比，該區域ＣｐＧ幾乎Ｉ與整體ＣｐＧ的絕

大部分，這些區域稱“ＣｐＧ島”。除ｒ印跡基因（ｉｍｐｒｉｎｔｉｎｇ

ｇｅｎｅ）和失活的女性ｘ染色體上，正常細胞中的ＣｐＧ島都是

非甲基化的，這就能讓其附近的基因在相應的轉錄因子存在

的情況Ｆ即可表達。而在腫瘤中，數個ＣｐＧ島被高度甲基

化。使得鄰近的相關基因不能表達。而ｈＭＬＨＩ基岡的ＣｐＧ

島被高度甲基化而不能表達，就會使腫瘤發生。

ＤＮＡ通常足以堿基Ａ和Ｔ，Ｇ和Ｃ之間通過氫鍵互補

而形成穩定的雙螺旋結構，當雙螺旋ＤＮＡ之間的配對堿基

由于各種因素的作用而發生配對錯誤時，就形成ｒＤＮＡ錯

配。ｈＭＬＨＩ基兇是生物進化過程中的保守基兇。具有修復

ＤＮＡ堿皋錯配，增強Ｉ）ＮＡ復制忠實性，維持基因組穩定性，

降低自發性突變的功能。ＤＮＡ錯配修復通過糾正復制或重

組過程中出現的錯配堿基、誘導ＤＮＡ嚴蕈受損的細胞發牛

捌亡，使細胞基因組的穩定性提高近１

０００倍。人類ＭＭＲ蛋

白在進化過程中是高度保守的，在雙鏈特異件錯配修復和

錯配修復依賴件凋亡信號傳導起始過程中發揮重要作用。

ｈＭｌ。ＨＩ基因編碼基因的失活可導致基因組的不穩定，特別

是在一些簡單的核甘酸重復序列，并導致一些腫瘤的發生。

錯配修復基閃突變引起腫瘤的機制仍不清楚，可能與

下述原兇有關：一方面使ＤＮＡ復制過程中含簡單重復序列

的Ｉ司源順序發生遺傳重組而ｆ｛ｊ現簡單重復序列長度的變異，

表現為腫瘤細胞中的微衛星ＤＮＡ不穩定；另一方面，ＭＭＲ

缺陷會使發生在某些原癌基｝大ｌ和抑癌基因中的突變得到快

速積累，并最終影響到Ⅱ：常細胞的增殖調控拍川。

２．２ｈＭＬＨｌ與胃癌在人散發性腫瘤中。胃癌具有較高的

ＭＳＩ，ＭＭＲ的突變可導致ＭＳＩ的產生，因此ＭＭＲ系統與胃

癌之間存在密切的關系¨“，同時錯配修復蛋白ｈＭＬＨＩ和

ｈＭＳＨ２減少或喪失也提示腫瘤患者預后不良¨…。研究證

實，在胃癌ＭＳＩ陽性的腫瘤中存在ＭＭＲ基因的突變，有學

者探討了ｈＭＬＨＩ啟動子甲基化與胃癌的關系，結果顯示

萬方數據

?２７６?！癌廢勝擅堂盤盤蘭Ｑ塑生三旦筮！壘鲞笙三塑￡ｂｉ望！盟魚！絲塑Ｑ璺！竺！竺趕：叢！！：２Ｑ塑：ｙ竺！：！壘：№：蘭

ｈＭＬＨＩ啟動子高甲基化達到７６．９％，而Ｈ證實ｈＭＬＨＩ啟動

子甲基化與ｈＭＬＨｌ轉錄失活及大部分ＭＳＩ陽性胃癌中

ＭＭＲ缺陷有密切的關系。Ｎａｎ等¨¨對１１０例胃癌患者以及

２２０例健康對照者進行了研究，結果發現ｈＭｌ．Ｈｉ啟動子超

甲基化與ＭＳＩ密切相關，ＭＳＩ陽性患者ｈＭ！，Ｈｌ啟動子甲基

化率達到了７１．４％，因此作者提出ｈＭ！．ＨＩ可能參與了胃癌

的發生。大約２０％的胃分化性腺癌證明其腫瘤的發生是由

于ｈＭＬＨｉ基因的失活，而ｈＭＬＨＩ基岡的失活是通過啟動子

ＣｐＧ島過度甲基化造成的，并展示了高頻率微衛星不穩定性

（ＭＳＩ—Ｈ）ｏＩ￥Ｊ。Ｌｉ等¨州對１９１例胃癌組織、１３３例胃癌旁黏膜

組織及４２例正常胃黏膜組織進行ｒ研究，發現ＭＭＲ蛋白表

達增高各占９２．１％、７５．９％、２３．８％，結果表明ＭＭＲ蛋白的

表達能增加胃癌的發牛，并有可能有助于早期預測胃癌的發

生。ｌ七ｕｎｇ等Ⅲ１對８２例胃腺癌患者的血清進行研究，通過

甲基化定量ＰＣＲ檢測血清細胞中ｈＭＬＨｌ基因的甲基化程

度，發現有４１％的患者血清細胞ＤＮＡ中ｈＭＬＨｌ基因有高度

甲基化，并Ｈ．通過測定血清中ｈＭＬＨｌＤＮＡ甲基化的濃度，發

現在Ⅲ或Ⅳ期患者巾其濃度中位值最高，此研究表明在胃癌

患者血清中ＤＮＡ甲基化的檢測能給診斷和治療帶來一定的

幫助。

２．３ｈＭＬＨＩ與腸癌ＭＭＲ基因發生突變將導致細胞修復

錯誤堿基的功能降低或缺乏，結直腸腫瘤細胞ＤＮＡ發生ＭＳＩ

與ＤＮＡ復制若錯（ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ

ｅｒｒｏｒ，ＲＥＲ）陽性，從而使患者腫

瘤易感。Ｃｈａｋｓａｎｇｃｈａｉｃｈｏｔ等Ｂ¨認為錯配修復基閃的失活和

微衛星小穩定性在散發性結直腸癌的發展過程中可能扮演

了一個小町忽視的角色。更為重要的是ＭＭＲ缺陷會使某些

癌基因和抑癌基ｌ大｜的突變得到快速積累，最終影響正常細胞

的增殖凋控。現已基本確定，ＭＭＲ基因發生突變導致ＤＮＡ

錯配修復系統功能缺陷或喪失是ＨＮＰＣＣ腫瘤發生的前提條

件。Ｅｒｉｃｓｏｎ等¨糾報道８７％的ＨＮＰＣＣ有ＭＭＲ基因的蛋白

表達缺失，其中ｈＭＳＨ２表達缺失率４９％，ｈＭｌ．Ｈ１的表達缺

失率為３９％。在散發性結腸癌中也發現有ＭＭＲ系統的功

能缺失，尤其是ｈＭＩ，Ｈｌ和ｈＭＳＨ２的突變是造成某些散發性

結腸癌發生的主要原因。不過在散發性結腸腫瘤ｈＭｉ．Ｈｌ表

達缺失率高于ｈＭＳＨ２。主要是由于ｈＭＬＨｉ基因啟動子甲基

化導致ｈＭＬＨＩ基因的轉錄和翻譯而出現蛋白的表達缺失與

ＭＳＩ，表明ｈＭＬＨｌ基因的突變在散發性結腸癌的發牛過程中

占有重要的地位。，Ｋａｚａｍａ等㈦ｏ研究分化良好的結卣腸癌及

分化較籌的結直腸癌之間的差異，發現２２．６％分化較差的結

直腸癌有ｈＭＬＨｌ基因啟動子區甲基化，而３．８％分化良好的

結直腸癌有ｈＭＬＨＩ基因啟動子區甲基化，分化較差的結直

腸癌ｈＭｌ．Ｈｌ基闐甲基化率明顯要高于分化良好的結直腸

癌。并認為ｈＭＬＨＩ基因動子區甲基化與分化差的結直腸癌

的發牛發展有密切的關系。

２．４ｈＭＩ．川與卵巢癌Ｓｔｒａｔｈｄｅｅ等Ⅲ’檢測９３例卵巢癌組

織中ｈＭＬＨＩ啟動子區甲基化發生，卒為１０％，并與蛋白表達

缺失相關，而且卵巢癌組織中ｈＭＬＨＩ基因啟動子區甲基化

引起表達失活可能與ＭＳＩ相關。Ｇｉｆｆｏｒｄ等ｍ１收集１３８例號

鉑／紫杉醇化療后復發的患者，檢測其化療前和復發時血漿

ＤＮＡｈＭＩ．Ｈｌ基因甲基化狀態。結果發現復發時ｈＭＬＨＩ的

甲基化程度升高，其中２５％復發病例化療前未曾檢出血漿

ｈＭＬＨｌ的甲基化。因而認為，化療后血漿ＤＮＡ町見ｈＭｌ。ＨＩ

甲基化和伴隨的ＤＮＡ的ＭＭＲ缺失，預示患者生存率的降

低。是不依賴年齡與復發時間的獨立預測岡子。Ｓｃａｒｔｏｚｚｉ

等Ⅲ１研究了３８例以順鉑為基礎化療的晚期卵巢癌患者腫

瘤細胞中ｈＭＬＨＩ表達缺失與其臨床療效之問的關聯。ｈＭ－

ＬＨＩ表達缺失組和止常表達組患者中位生存期分別為５５個

月和１２個月，差別顯著（Ｐ＝０．０１４）。多因素分析表明，ｈＭ—

ＬＨＩ表達缺失是唯一獨立的牛存期預測因子，與晚期卵巢癌

生存改善相關。

２．５ｈＭＬＨＩ與肺癌ｈＭｌ．ＨＩ與肺癌也存在密切的關系。

ｈＭＬＨＩ啟動子甲基化與非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）的病理牛理

密切相關，并且啟動子甲基化是調節其功能降低的重要機

制，ｈＭｌ．ＨＩ功能降低是肺癌的發生發展因素之一。Ｘｉｎａｒｉ－

ａｎ０８等舊刊利用免疫組化方法檢測１４７例肺癌組織，ｈＭＳＨ２、

ｈＭＬＨＩ低表達率分別為５７．８％、５８．６％。Ｗａｎｇ等Ⅲ。對７７

例可切除ＮＳＣＬＣ組織標本研究發現，５５．８％組織標本出現

ｈＭＬＨＩ蛋白及ｍＲＮＡ表達缺失，并與ｈＭＬＨｌ基岡甲基化有

關，并且有７２％痰標本中ｈＭＩ．Ｈ１基因有異常甲基化。其結

論認為，ｈＭＬＨＩ基岡是錯配修復基因影響ＮＳＣＩ．Ｃ發生發展

的最主要的一個，而ｈＭＬＨＩ基因的缺失最主要的機制又是

其啟動子甲基化，并且進一步研究表明痰標本中ｈＭＩ．ＨＩ基

因啟動子甲基化町作為ＮＳＣＬＣ的一個潛在的診斷指標。

Ｋｏｕｓｏ等∽１對１１３例ＮＳＣＬＣ的研究表明，ｈＭＬＨｌ蛋白在肺

癌組織中的表達情況與肺癌患者的生存率無明顯相關，并認

為ｈＭＬＨｌ蛋白的低表達與遺傳的不穩定性有關。

除此之外，ｈＭＬＨＩ還與其他許多腫瘤發生有關，如膀胱

癌、乳腺癌、腦惡性膠質瘤、頭頸部腫瘤以及婦科腫瘤等。

３ｈＭＬＨｌ啟動子區甲基化與腫瘤耐藥

目Ｉｊｌ：『認為錯配修復基兇ｈＭｌ．Ｈｌ喪失與卵巢痛鉑類藥物

耐藥有關。Ｓｔｒａｔｈｄｅｅ等Ⅲ１研究發現．９０％順鉑耐藥細胞株無

ｈＭＬＨＩ蛋白表達，敏感株儀有１個ｈＭＬＨＩ等俯基因啟動子

甲基化，但耐藥株細胞全都顯示２個ｈＭＬＨＩ等位基因高度

啟動子甲基化。檢測完全甲基化的所有部位均有ｈＭＬＨｌ表

達的喪失，而部分甲基化可能喪失或有ｈＭＩ．Ｈｌ表達。用甲

基化抑制劑５－ａｚａｌｙｔｉｄｉｎｅ治療耐藥株，出現ｈＭＩ。ＨＩ冉表達，５．

ａｚａｌｙｔｉｄｉｎｅ能提高耐藥株對順鉑敏感性。故認為ｈＭＩ。ＨＩ啟動

子甲基化町能是ｈＭＬＨＩ表達喪失的常見機制，也可能是順

鉑耐藥的機制。也有人研究ＭＭＲ喪失導致耐藥的旁路復制

作用，槍測經順鉑和Ｉ）ＮＡ聚合酶抑制荊ａｈｉｄｉｅｏｌｉｎ（Ａｐ）治療

后卵巢痛細胞株ＭＭＲ狀態，結果顯爾其能提高缺乏ＭＭＲ

表達的細胞株對順鉑的敏感性．ＭＭＲ喪失與順鉑誘導Ｇ：停

滯喪失相火，且經Ａｐ治療后能部分恢復，認為ＡＰ能提高喪

萬方數據

監壓艘擅堂盤查蘭Ｑ塑生三旦筮！壘鲞筮三翅墾垡墜呈墮ｇ！型迥Ｑ些Ｑ！Ｑ趕：叢些：至Ｑ墮：！壁！：！壘：盟竺：蘭。２７７?

失ＭＭＲ表達的耐藥細胞株對順鉑敏感∞¨。Ｐｌｕｍｂ等ｍ】動

物實驗研究結果：對兇甲基化導致ｈＭＬＨｌ失表達＇－３Ｉ起耐藥

的卵巢癌及結腸癌細胞系Ａ２７８０／ＣｆｆｌＯ及ＳＷ４８裸鼠移植瘤

應用去甲基化藥物脫氧５一氮胞苷能濤導ｈＭＬＨＩ去甲基化及

其蛋白表達，使移植腫瘤對順鉑、卡鉑、替莫唑胺及表柔比星

敏感，進一步證實了ｈＭＬＨＩ啟動子區甲基化不僅與卵巢癌

發生有父，而且可能是卵巢癌對鉑類等細胞毒件藥物耐藥性

的普遍機制。Ｗａｔａｎａｂｅ等一引通過ＭＳ—ＰＣＲ研究了３６對原發

和繼發的卵巢上皮癌．認為在卵巢上皮癌巾ｈＭＬＨｌ啟動子

甲基化是獲得性鉑類耐約的重要分子學因素。

有研究證明，ｈＭＬＨｌ與腸癌耐藥也有一定相關。Ｍｅｙｅｒｓ

等Ⅲ１研究表明，５一Ｆｕ處理結腸癌細胞系后，ｈＭＬＨＩ陰性者

較陽性者５－ＦＵ更具有耐受性，其機制ｎＪ能在于５－ＦＵ損傷

ＤＮＡ，造成細胞非致死性損傷，ｈＭＬＨｌ陽性者竭力去修復損

傷，當修復無望時導致細胞周期停滯，甚至凋亡。而ｈＭＬＨｌ

陰性者識別ＤＮＡ損傷的能力弱，不能產牛觸發細胞凋亡的

信號，甚至導致基兇組小穩定性增加，產生對抗癌藥物耐藥

的突變體。Ｔａｊｉｍａ等”糾進一步證實，ｈＭｕｔｓ（ｈＭＬＨＩ、ｈＭｌ。Ｈ２

二聚體）可特異性識別并與５．ＦＵ摻入的ＤＮＡ結合，啟動細

胞凋亡。Ａｒｏｎｌｄ等Ⅲ１發現大腸癌細胞系重新表達ｈＭｌ，Ｈｌ

后恢復了對５－ＦＵ的敏感性。

眾多研究提示錯配修復缺陷和對細胞毒性藥物耐藥有

一定的關聯，而在卵巢癌方面研究得最早也最傘面，在腸癌

方面也有學者發現有一定的關系。目前，也有研究發現與其

他腫瘤化療耐藥有關，如Ｓｏｎ等Ｈ刊通過研究乳腺癌ｈＭＬＨＩ

的表達與ＣＡｒ、ＣＭＦ化療方案的療效關系時發現，ｈＭＬＨＩ陽

性與陰性者間ＣＭＦ方案療效存在顯著性差異。那么，能否

可通過榆測腫瘤細胞ｈＭＬＨＩ的表達情況來指導臨床化療藥

物的選擇，這是臨床上作者感興趣的｜＇口Ｊ題，也是目前研究

熱點。

參考文獻

［２］

［３］

【４］

［５］

［６］

ＢｒｏｎｎｅｒＣＥ，ＢａｋｅｒＳＭ，Ｍｏｒｒｉ￥ｏｎＰＴ，ｅｔａＩ．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ

ｉｎｔｈｅＤＮＡ

ｍｉｓｍａｔｃｈ

ｒｅｐａｉｒｇｅｎｅｈｏｍｏｌｏｇｕｅ

ｈＭＩ。Ｈｌｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈ

ＨＮＰｃｃ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，１９９４，３６８（６４６８）：２５８—２６１．

Ｉ一６ｐｅｚ

ｄｅＳａｍＦＪ。ＭａｒｉｎｕｓＭＧ，ＭｏｄｒｉｃｈＰ，ｅｔ

ａ１．‘１１Ｉｌｅｂｅ．ｔａ

ｓｌｉｄｉｎｇ

ｃｌａｍｐ

ｂｉｎｄｓｔｏｍｕｌｔｉｐｌｅｓｉｔｅｓｗｉｔｈｉｎＭｕｔｌ．ａｎｄＭｕｔＳ［Ｊ］．Ｊ

Ｂｉｏｌ

Ｃｈｅｍ，２００６，２８ｌ（２０）：１４３４０—１４３４９．

Ｂａｃｋ

ＭＪ．ＫａｎｇＨ，ＫｉｍＳＥ，ｅｔ

ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ

ｏｆｈＭＩ－Ｈｌｉｓｉｎａｃｔｉ—

ｖａｔｅｄｉｎｔｈｅ

ｇａｓｔｒｉｃ

ａｄｅｎｏｍａｓ

ｗｉｔｈ

ｅｎｈａｎｃｅｄｍｉｅｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅｉｎｓｔａ—

ｂｉｌｉｔｙ［Ｊ］．ＢｒＪＣａｎｃｅｒ，２００１，８５（８）：１１４７—１１５２．

Ｆｉｓｈｅｌ

Ｒ。ＡｃｈａｒｙａＳ，ＢｅｒａｒｄｉｎｉＭ．ｅｔａ１．Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ

ｍｉｓｍａｔｃｈｒｅ－

ｐａｉｒ：ｔｈｅ

ｍｅｃｈａｎｉｃｓｏｆａｌｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ．ｎｕｅｌｅｏｔｉｄｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｗｉｔｃｈ

［Ｊ］．Ｃｏｌｄ

Ｓｐｒｉｎｇ

Ｈａｒｂ

ＳｙｍｐＱｕａｎｔＢｉｏｌ，２０００。６５：２１７—２２４．

Ｗ８ｄａ—Ｈｉｒａｉｋｅ

Ｏ，ＹａｎｏＴ，ＮｅｊＴ．ｅｌ

ａＪ．Ｔ’，ｅＤＮＡｍｉｓｍａｔｃｈ

ｒｅｐａｉｒ

ｇｅｎｅ

ｈＭＳＨ２ｉｓａｐｏｔｅｎｔ

ｅｏａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆ

ｏｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｌｐｈａ

［Ｊ］．ＢｒＪＣａｎｃｅｒ，２００５。９２（１２）：２２８６—２２９１．

Ｐａｒｋ

ＩＪ，ＫｉｍＨＣ，ＫｉｍＪＳ．ｅｔ

ａ１．ＣｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｈＭＩ．Ｈｌ／

ｈＭＳＨ２ａｎｄｐ５３

ｐｒｏｔｅｉｎ

ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ

ｉｎｓｐｏｒａｄｉｃ

ｅｏｌｏｒｏｅｔａｌｅａｎｅＡｅｒ

【ＪＪ．Ｈｅｐａｔｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２００５。５２（６２）：４５０－４５４．

［７］ＹｏｕｎＣＫ，ＣｈｏＨＪ，ＫｉｍＳＨ，ｅｔ

ａ１．Ｂｃｌ－２

ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ

ｍｉｓｍａｔｃｈｒｏａｒａｃｔｉｖｉｔｙ

ｔｈｍｕｇ｝ＩｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＥ２Ｆ

ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ

ａｃｔｉｖｉｔｙ【Ｊ

Ｊ．ＮａｔＣｅｌｌＢｉｏｌ，２００５，７（２）：１３７—１４７．

［８］Ｆｌｏｒｅｓ—ＲｏｚａｓＨ，ＫｏｌｅｄｎｅｒＲＤ．Ｔｈｅ

Ｓａｅｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ

ｅ，ｅｒｏｖｉｓｉａｅ

ＭＬＨ３

ｇｅｎｅ

ｆｕｎｃｔｉｏｎｓｉｎ

ＭＳＨ３一ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ

ｏｆｆｒａｍｅ－

ｓｈｉｆｔ

ｍｕＶａｔｉｏｎｓ【ＪＪ．Ｐｒｏｃ

Ｎａｉｌ

Ａｃａｄ

Ｓｃｉ

ＵＳＡ，１９９８，９５（２１）：

１２４０４一１２４０９．

［９］ＥｓｔｅｌｌｅｒＭ．Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓｐｒｏｖｉｄｅｓａｎｅｗｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ

ｏｆｏｎｅｏｇｅｎｅｓ

ａｎｄ

ｔｕｍｏｕｒ－ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｇｅｎｅｓ［Ｊ］．ＢｒＪＣａｎｃｅｒ，２００７，９６：２６—３０．

［１０］ＹａｍａｄａＹ，Ｊａｃｋｓｏｎ—ＧｒｕｓｂｙＬ，ＬｉｎｈａｒｔＨ，ｅｔａ１．Ｏｐｐｏｓｉｎｇ

ｅｆｆｅｃｔｓｏｆ

Ｉ）ＮＡｈｙｐｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｏｎｉｎｔｅｓｔｉｎａｌａｎｄｌｉｖｅｒｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ】．

ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｅｉＵＳＡ，２００５，１０２（３８）：１３５８０一１３５８５．

［ｉＩ】ＢｅｉｅｒＶ，ＭｕｎｄＣ，Ｈｏｈｅｉｓｅｌ

Ｊ１）．Ｍｏｎｔｏｒｉｎｇｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｃｈａｎｇｅｓｉｎ

ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＡｄｖＢｉｏｃｈｅｍ

Ｅｎｇ

Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２００７，１０４：１—１１．

［１２］Ｃｈｉｍ

ＣＳ，ＬｉａｎｇＲ，Ｌｅｕｎｇ

ＭＨ，ｅｔ

ａ１．Ａｂｅｒｒａｎｔ

ｇｅｎｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ

ｉｍｐｌｉｃａｔｅｄ

ｉｎｔｈｅ

ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ

ｏｆｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ

ｇａｍｍｏｐａｔｈｙ

ｏｆｕｎｄｅ－

ｔｅｒｍｉｎｅｄ

ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ

ｔｏｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎ

Ｐａｔｈｏｌ，

２００７，６０（１）：１０４—１０６．

［１３］Ｗａｄａ－ＨｉｒａｉｋｅＯ，ＹａｎｏＴ，ＮｅｉＴ，ｅｔ

ａ１．ＴｈｅＤＮＡｍｉｓｍａｔｃｈ

ｒｏｐａｉｒ

ｇｅｎｅ

ｈＭＳＩ－１２ｉｓａｐｏｔｅｎｔｅｏａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆ

ｏｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｌｐｈａ

［Ｊ］．ＢｒＪＣａｎｃｅｒ，２００５，９２（１２）：２２８６—２２９１．

［１４］Ｙｏｕｎ

ＣＫ，ＣｈａＨＪ，ＫｉｍＳＨ，ｅｔａ１．Ｂｃｌ－２ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ

ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ

ｍｉｓｍａｔｃｈ

ｒｅｐａｉｒａｃｔｉｖｉｔｙｔｈｒｏｕｇｈ

ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＥ２Ｆ

ｔｒａｎｓｃｒｌｐｔｉｏｎａｌ

ｗｃｔｉｖｉｔｙ【Ｊ

Ｊ．ＮａｔＣｅｌｌＢｉｏｌ，２００５，７（２）：１３７—１４７．

［１５］Ｂａｃａｎｉ

Ｊ，ＺｗｉｎｇｅｒｍａｎＲ，Ｄｉ

Ｎｉｃｏｌａ

Ｎ，ｅｔ

ａ１．Ｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ

ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ

ｉｎ

ｅａｒｌｙ

ｏｎｓｅｔ

ｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ

Ｍｏｌ

Ｄｉａｇｎ，２００５，７

（４）：４６５—４７７．

［１６］ＵｅｈａｒａＨ，ＭｉｙａｍｏｔｏＭ，ＫａｔｏＫ，ｅｔａ１．Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ

ｏｆｈＭＬＨｌａｎｄ

ｈＭＳＨ２

ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ

ｉｓａｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ

ｆａｃｔｏｒｉｎ

ｅｓｏｐｈａｇｅａｌｓｑｕａ－

ｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ［ＪＪ．ＪＳｕｒｇＯｎｅｏｌ。２００５，９２（２）：１０９—１１５．

［１７］ＮａｎＨＭ，ＳｏｎｇＹＪ，ＹｕｎＨＹｅｔａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ

ｏｆ

ｄｉｅｔａｒｙ

ｉｎｔａｋｅ

ａｎｄ

ｇｅｎｅｔｉｃ

ｆａｃｔｏｒｓｏｎｈｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｈＭＬＨＩ

ｇｅｎｅｐｒｏｍｏｔｅｒ

ｉｎ

ｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ［Ｊ】．ＷｏｒｌｄＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００５，１１（２５）：３８３４

—３８４１．

［１８］ＴａｍｕｒａＧ．Ｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ：ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌｔｙｐｅ，ｈｉｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｄｇｅｎｅ

ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ［Ｊ］．Ｇａｎ７Ｆｏ

ＫａｇａｋｕＲｙｏｈｏ，２００８，３５（２）：３４３

—３４９．

［１９］“Ｍ，ＬｉｕＬ，ＷａｎｇＺ，ｅｔａ１．Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ

ｏｆｈＭＳＨ２ａｎｄｈＭ?

ＬＨ１

ｐｒｏｔｅｉｎ

ｉｎｃｅｒｔａｉｎ

ｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｓａｎｄｔｈｅｉｒ

ｓｕｒｒｏｕｎｄｉｎｇｍｎｅｏ－

８ａｅ［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＲｅｐ，２００８，１９（２）：４０１—４０６．

［２０］ＬｅｕｎｇＷＫ，ＴｏＫＦ，ＣｈｕＥＳ。ｅｔ

ａ１．Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ

ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ

ａｎｄ

ｐｒｏｇ－

ｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅｓｏｆ

ｄｅｔｅｃｔｉｎｇｐｒｏｍｏｔｅｒｈｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｓｅｒｕｍ

ｏｆ

ｐａｔｉｅｎｔｓ

ｗｉｔｈ

ｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＢｒＪＣａｎｃｅｒ，２００５，９２（１２）：

２１９０—２１９４．

［２Ｉ］ＣｈａｋｓａｎｇｅｈａｉｃｈｏｔＰ，ＰｕｎｙａｒｉｔＰ，Ｐｅｔｍｉｔｒ

Ｓ．ＮｏｖｅｌｈＭＳＨ２，ｈＭ－

ＳＨ６ａｎｄｈＭＩ，ＨＩ

ｇｅｎｅ

ｍｕ￡ａｔｉｏｎｓａｎｄｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ

ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙｉｎ

ｓｐｏｒａｄｉｃｃｏｌｏｒｏｃｔａｉｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ

ＣａｎｃｅｒＲｅｓＣｌｉｎ

Ｏｎｃｏｌ，２００７，

１３３（Ｉ）：６５—７０．

［２２］Ｅｒｉｃｓｏｎ

Ｋ，ＨａｌｖａｒｓｓｏｎＢ，ＮａｇｅｌＪ，ｅｔ

ａ１．Ｉ）ｅｆｅｅｔｉｖｅ

ｍｉｓｍａｔｃｈ—ｒｅｐａｉｒ

萬方數據

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［２３］

［２４］

［２５］

［２６］

［”］

［２８］

［２９］

［３０］

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ｐｒｉｍａｒｙ

ｔｕｍｏｕｒｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇ

ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｅ—

ｅｒ［Ｊ］．ＥｕｒＪＣａｎｃｅｒ，２００３，３９（２）：２４０—２４８．

Ｋ８２，ａｍａ

Ｙ，ＷａｔａｎａｂｅＴ，ＫａｎａｚａｗａＴ。ｅｔａ１．Ｐｏｏｒｌｙ

ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ

ｅｏｌｏｒｅｃｔａｌｅｄｅｎｏｅａｒｅｉｎｏｍａｓｓｈｏｗ

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ｐｒｏｍｏｔｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ

ｏｆ

ｐ１６

ａｎｄｈＭＩ。Ｈｌ：ａ

ｓｔｕｄｙ

ｍａｔｃｈｅｄｆｏｒＴｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｔｕｍｏｒｌｏｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＳｕｒｇＯｎｃｏｌ，

２００８，９７（３）：２７８—２８３．

Ｓｔｒａｔｈｄｅｅ

Ｇ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ

Ｋ，ＩｌｌａｎｄＭ，ｅｔａ１．Ｐｒｉｍａｒｙｏｖａｒｉａｎｃａｒｃｉｎｏ－

ｍ∞ｄｉｓｐｌａｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｅｔｈｙｌａｔｏｒｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓｉｎｖｏｌｖｉｎｇ

ｋｎｏｗｎｔｕｍｏｒ

ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｇｅｎｅｓ［Ｊ］．ＡｍＪＰａｔｈｏｌ。２００１，１５８（３）：１１２１—１１２７．

Ｇｉｆｆｏｒｄ

Ｇ，ＰａｕｌＪ，Ｖａ．ｓｅｙＰＡ，ｅｔ

ａ１．Ｔｈｅ

ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ

ｏｆｈＭｌ。ＨＩ

ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｉｎ

ｐｌａｓｍａ

ＤＮＡａｆｔｅｒ

ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｐｒｅｄｉｃｔｓｐｏｏｒ￥ｕｒ－

ｖｉｒａｌｆｏｒ

ｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ

ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００４，１０

（１３）：４４２０—４４２６．

Ｓｏａｒｔｏｚｚｉ

Ｍ。Ｄｅ

Ｎｉｅｔｏｌｉｓ

Ｍ，ＧａｌｉｚｉａＥ．ｅｔ

ａ１．Ｌｏｓｓｏｆ

Ｈｍｌｈｌ

ｅｘｐｒｅｓ－

ｓｉｏｎｃｏｒｒｅｌａｔｅｓｗｉｔｈ

ｉｍｐｒｏｖｅｄｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｓｔａｇｅⅢ一ＩＶｏｖａｒｉａｎｃａｎｅ－

ｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ【Ｊｊ．ＥｕｒＪＣａｎｃｅｒ，２００３，３９（８）：１１４４一１１４９．

Ｘｉｎａｒｉａｎｅｓ

Ｇ，ＬｉｌｏｇｌｏｕＴ，ＰｒｉｍｅＷ，ｅｔａ１．ｈＭＬＨＩａｎｄｈＭＳＨ２ｅｘ—

ｐｒｅｓｓｉｏｎ

ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓｗｉｔｈａｌｌｅｌｉｃｉｍｂａｌａｎｃｅｏｎｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ

３ｐｉｎ

ｎｏｎ—ｓｍａｌｌｃｅｌｌ

ｌｕｎｇｃａｒｃｉｎｏｍａｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０００。６０（１５）：

４２１６—４２２１．

ＷａｎｇＹＣ，ＬｕＹＰ，Ｔｓｅｎｇ

ＲＣ，ｅｔａ１．ＩｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｈＭＬＨ！ａｎｄ

ｈＭＳＨ２

ｂｙｐｒｏｍｏｔｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ

ｉｎ

ｐｒｉｍａｒｙ

ｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌ

ｌｕｎｇ

ｔｕｍｏｒ８ａｎｄｍａｔｃｈｅｄ

ｓｐｕｔｕｍｓａｍｐｌｅｓ［Ｊ］．Ｊ

Ｃｌｉｎ

Ｉｎｖｅｓｔ，２００３，１

１１

（６）：８８７—８９５．

Ｋｏｕｓｏ

Ｈ，ＹｏｓｈｉｎｏＩ，ＭｉｕｒａＮ，ｅｔａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ

ｏｆｍｉｓｍａｔｃｈ

ｒｅｐａｉｒ

ｐｍｔｅｉｎｓ，ｈＭＬＨＩ／ｈＭＳＨ２，ｉｎ

ｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌ

ｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｔｉｓｓｕｅｓ

ａｎｄｉｔｓｃｌｉｎｉｃａｌ

ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ［Ｊ］．ＪＳｕｒｇＯｎｃｏｌ，２００８，９８（５）：３７７

—３８３．

Ｓｔｒａｔｈｄｅｅ

Ｇ。ＭａｃＫｅａｎＭＪ，ｌｌｌａｎｄＭ，ｅｔ

ａ１．Ａｒｏｌｅｆｏｒ

ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ

［３ｔ］

［３２］

［３３］

［３４］

［３５］

［３６］

［３７］

ｏｆｔｈｅｈＭＬＨＩ

ｐｒｏｍｏｔｅｒ

ｉｎｌｏｓｓｏｆｈＭＬＨＩ

ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ

ａｎｄ

ｄｒｕｇｒｅ?

ｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９，１８（１４）：２３３５

—２３４１．

ＭｏｒｅｌａｎｄＮＪ，ｌｌｌａｎｄＭ，ＫｉｍＹＴ，ｅｌ

ａ１．Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆ

ｄｒｕｇ

ｒｅｓｉｓｔ－

ａｎｃｅｍｅｄｉａｔｅｄ

ｂｙ

ｌｏｓｓｏｆｍｉｓｍａｔｃｈ

ｒｅｐａｉｒｂｙｔｈｅＤＮＡｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒａｐｈｉｄｉｅｏｌｉｎ【Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，１９９９，５９（９）：２１０２—２１０６．

Ｐｌｕｍｂ

ＪＡ。ＳｔｒａｔｈｄｅｅＧ，ＳｌｕｄｄｅｎＪ。ｅｔ

ａ１．Ｒｅｖｅｒｓａｌｏｆ

ｄｒｕｇ

ｒｅｓｉｓｔ—

ａｎｃｅｉｎｈｕｍａｎｔｕｍｏｒｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ

ｂｙ

２＇－ｄｅｏｘｙ－５一ａｚａｃｙｔｉｄｉｎｅ—ｉｎｄｕｃｅｄ

ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ

ｏｆｔｈｅｈＭＬＨＩ

ｇｎｎｅｐｒｏｍｏｔｅｒ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，

２０００，６０（２１）：６０３９—６０４４．

ＷａｔａｎａｂｅＹ，ＵｅｄａＨ，ＥｔｏｈＴ，ｅｔ

ａ１．Ａ

ｃｈａｎｇｅｉｎ

ｐｍｍｏｔｅｒｍｅｔｈｙｌ－

ａｔｉｏｎ

ｏｆ

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ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ

ｉｎ

ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ

ｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ａｎｔｉｅａｎｅｅｒ

Ｒｅｓ，２００７，２７（３Ｂ）：１４４９一１４５２．

ＭｅｙｅｍＭ。ＷａｇｎｅｒＭＷ，ＨｗａｎｇＨＳ，ｅｔ

ａ１．ＲｏｌｅｏｆｔｈｅｈＭＬＨＩ

ＤＮＡｍｉｓｍａｔｃｈ

ｒｅｐａｉｒｐｒｏｔｅｉｎ

ｉｎｆｌｕｏｒｏｐｙ

ｒｉｍｉｄｉｎｅ—ｍｅｄｉａｔｅｄｃｅｌｌ

ｄｅａｔｈａｎｄｃｅｌｌ

ｃｙｃｌｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００１，６１（１３）：

５１９３—５２０１．

ＴａｊｉｍａＡ，ＨｅｓｓＭＴ。ＣａｂｒｅｒａＢＬ，ｅｔ

ａ１．Ｔｈｅｍｉｓｍａｔｃｈ

ｒｅｐａｉｒ

ｃｏｍ—

ｐｌｅｘ

ｈＭｕｔＳａｌｐｈａｒｅｃｏｇｎｉｚｅｓ

５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ—ｍｏｄｉｆｉｅｄ

ＤＮＡ：ｉｍｐｌｉ—

ｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｅｈｅｍｅｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ

ａｎｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，

２００４，１２７（６）：１６７８—１６８４．

Ａｍｏｌｄ

ＣＮ．ＧｏｅｌＡ．Ｂｏｌａｎｄ

ＣＲ．ＲｏｌｅｏｆｈＭ！－Ｈｌ

ｐｒｏｍｏｔｅｒ

ｈｙｐｅｒｍ?

ｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ

ｉｎ

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ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏ５－ｆｌｕｏｍｕｒａｅｉｌｉｎｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ

ｃｅｌｌ

ｌｉｎｅｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＣａｎｃｅｒ，２００３，１０６（１）：６６—７３．

Ｓｏｎ

ＢＨ，Ａｈｎ

ＳＨ，ＫｏＣＤ，ｅｔ

ａ１．Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｍｉｓｍａｔｃｈ

ｒｅｐａｉｒ

ｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ

ｉｎｔｈｅ

ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅ

ｏｆｓｐｏｒａｄｉｃ

ｉｎｖａｓｉｖｅｄｕｃｔａｌｃａｒｃｉｎｏｍａｏｆｔｈｅｂｒｅａｓｔ［Ｊ］．ＢｒｅａｓｔＪ，２００４，１０

（１）：２０—２６．

收稿日期：２００８—１２—３１；修叫日期：２００９—０２一０７

萬方數據