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氧固醇及其結(jié)合蛋白相關(guān)蛋白在癌癥中的作用

武官敏 王 歡 金 曄 梁 健 韓曉菲△

（遼寧省糖脂代謝研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，大連大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，大連１１６６２２）

摘要 氧固醇是在人體內(nèi)形成或攝入飲食中的膽固醇的氧化衍生物，是當(dāng)前分子流行病學(xué)和腫瘤

學(xué)探索的目標(biāo)之一。氧固醇具有多種功能，能夠調(diào)節(jié)肝臟Ｘ受體（ｌｉｖｅｒＸｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＬＸＲ）、氧固醇結(jié)

合蛋白（ｏｘｙｓｔｅｒｏｌｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ，ＯＳＢＰ）及其相關(guān)蛋白（ｏｘｙｓｔｅｒｏｌｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓ，

ＯＲＰｓ）等受體的活性，進(jìn)而參與膽固醇代謝、調(diào)節(jié)酶活性、介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑。現(xiàn)有的證據(jù)

表明，氧固醇及其結(jié)合蛋白與包括癌癥在內(nèi)的許多人類疾病有關(guān)，但氧固醇家族成員功能復(fù)雜，其

在不同癌癥病理發(fā)展中的作用尚未有定論。針對(duì)這一問題，本文總結(jié)了氧固醇家族及其ＯＳＢＰ／

ＯＲＰｓ在主要癌癥中的作用，為進(jìn)一步研究氧固醇分子及其受體在癌癥進(jìn)展中的機(jī)理和針對(duì)性的診

斷治療提供基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞 氧固醇；ＯＳＢＰ／ＯＲＰｓ；癌癥

中圖分類號(hào) Ｒ７３０

一、概論

氧固醇（Ｏｘｙｓｔｅｒｏｌｓ）是膽固醇或其前體的氧化

衍生物，含有眾多家族成員，可通過酶促或自由基氧

化途徑產(chǎn)生［１］。膽固醇的氧化是在側(cè)鏈或甾醇核

的一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)上引入含氧官能團(tuán)，例如：羥基、

酮基、羧基、過氧基和環(huán)氧基等。酶促氧化途徑由細(xì)

胞色素Ｐ４５０（ＣＹＰ）家族的酶和膽固醇２５羥化酶

（ＣＨ２５Ｈ）介導(dǎo)，將膽固醇側(cè)鏈氧化產(chǎn)生２４羥基膽

固醇（２４ＨＣ）、２５羥基膽固醇（２５ＨＣ）、２７羥基膽

固醇（２７ＨＣ）或其他產(chǎn)物（Ｌｕｌｉａｎｏ等，２０１１）。而大

多數(shù)氧固醇的產(chǎn)生途徑是活性氧自由基（ＲＯＳ）介導(dǎo)

的非酶促途徑，膽固醇的類固醇核被氧化并產(chǎn)生環(huán)

氧基固醇，主要是環(huán)Ｂ氧固醇，例如，６羥基膽固醇

（６ＨＣ）、７

α

／

β

羥基膽固醇（７

α

／

β

ＨＣ）和７酮膽固

醇（７ＫＣ）（圖１）。

氧固醇是人體中的活性分子，它們對(duì)膽固醇穩(wěn)

態(tài)的影響是眾所周知的。近年來，由于氧固醇在細(xì)

胞膜結(jié)構(gòu)中的功能，以及它們參與免疫系統(tǒng)的生理

作用、在神經(jīng)元發(fā)育等方面的新發(fā)現(xiàn)，氧固醇引起了

越來越多學(xué)者的研究興趣［３，４］。氧固醇結(jié)合蛋白

圖１ 常見氧固醇的結(jié)構(gòu)［２］

國(guó)家自然科學(xué)基金（８１４００３３７；８１６７３４１７）；遼寧省教育廳科學(xué)研究經(jīng)費(fèi)項(xiàng)目（Ｌ２０１９６０３）資助課題

△通訊作者 ｈｅｌａｒｐｍｉ１６４０＠１２６．ｃｏｍ

（ＯＳＢＰ）及其相關(guān)蛋白（ＯＲＰｓ）是一個(gè)進(jìn)化保守的脂

質(zhì)結(jié)合蛋白家族，與多種細(xì)胞活動(dòng)相關(guān)。ＯＳＢＰ／

ＯＲＰｓ的核心功能似乎是以一種非囊泡性的方式在

細(xì)胞膜之間移動(dòng)脂質(zhì)。隨著新一代分析技術(shù)的發(fā)展

和應(yīng)用，許多實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，氧固醇及其受體能夠影

響多種信號(hào)通路，并與各種疾病病理有關(guān)，包括神經(jīng)

退行性疾病、２型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化和癌癥等。

氧固醇家族已經(jīng)成為了當(dāng)前分子流行病學(xué)和腫瘤學(xué)

探索的主要目標(biāo)之一，在這里以激素依賴性癌癥和

消化道癌癥為重點(diǎn)闡述氧固醇分子及ＯＳＢＰ／ＯＲＰｓ

家族成員在癌癥中的生物學(xué)作用。

二、氧固醇與激素依賴性癌癥

激素依賴性癌癥（ｈｏｒｍｏｎｅｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃａｎｃｅｒｓ）

是世界上最常見的癌癥之一，包括男性的前列腺癌

和睪丸癌、女性的乳腺癌、卵巢癌等。有研究證據(jù)表

明，氧固醇分子與這些腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)［５］。

目前激素依賴性癌癥的治療方法花費(fèi)較高，并且復(fù)

發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高，比如抗激素療法和放射療法等。先

進(jìn)的質(zhì)譜分析平臺(tái)的出現(xiàn)，使研究人員能夠全面剖

析癌癥病理上的變化，最近的發(fā)現(xiàn)將這種治療抗性

部分歸因于氧固醇的代謝異常，我們將概述氧固醇

乳腺癌和前列腺癌領(lǐng)域的主要發(fā)現(xiàn)。

（一）氧固醇與乳腺癌 迄今為止，乳腺癌

（ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ）仍是影響世界女性健康的最常見癌

癥，其發(fā)病率約為１／８，預(yù)計(jì)其發(fā)病率和死亡率還會(huì)

在未來５～１０年內(nèi)顯著增加［６］。雌激素受體（ｅｓｔｒｏ

ｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＲ）

α

誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)控制了大多數(shù)

乳腺癌的生長(zhǎng)。研究顯示，在ＥＲ陽(yáng)性乳腺癌患者

中，正常組織中的氧固醇分子２７ＨＣ的含量比健康

對(duì)照者要高，腫瘤組織中的２７ＨＣ還要更高（Ｗｕ

等．２０１７）。

氧固醇分子具有加速腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵

襲的能力。癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移是癌癥發(fā)展的重要階段，

乳腺癌的復(fù)發(fā)性仍然是主要的臨床問題。乳腺癌的

轉(zhuǎn)移通常向骨骼侵襲，Ｊｅａｎｅ等（２００６）研究者發(fā)現(xiàn)

由人骨肉瘤細(xì)胞（ＭＧ６３）細(xì)胞合成和釋放的氧固醇

能夠促進(jìn)人乳腺癌細(xì)胞（ＭＣＦ７）和人乳腺癌細(xì)胞

（ＭＤＡＭＢ２３１）乳腺癌細(xì)胞的遷移，表明氧固醇是

刺激乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的重要激動(dòng)劑。２７ＨＣ是由

膽固醇通過酶ＣＹＰ２７Ａ１形成的氧固醇，是血漿中最

豐富的膽固醇代謝產(chǎn)物，也是第一個(gè)被表征出的內(nèi)

源性選擇性ＥＲ調(diào)節(jié)劑（ｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｍｏｄｕｌａｔｏｒ，

ＳＥＲＭ）。Ｕｍｅｔａｎｉ等（２００７）報(bào)道２７ＨＣ能夠與ＥＲ

結(jié)合并影響其轉(zhuǎn)錄調(diào)控和活性。在ＭＣＦ７細(xì)胞暴

露于氧固醇２７ＨＣ后，２７ＨＣ會(huì)調(diào)控ＬＸＲ蛋白的基

因表達(dá)，使細(xì)胞內(nèi)Ｅ鈣粘蛋白（Ｅｃａｄｈｅｒｉｎ）和

β

連

環(huán)蛋白分子（

β

ｃａｔｅｎｉｎｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）的表達(dá)降低，導(dǎo)致

癌細(xì)胞活動(dòng)性增加，這表明２７ＨＣ在乳腺癌上皮間

質(zhì)轉(zhuǎn)化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ）過程

中的作用（Ｔｏｒｒｅｓ等．２０１１）。２７ＨＣ還可以降低Ｐ５３

的活性和表達(dá)，促進(jìn)ＭＣＦ７細(xì)胞中的生長(zhǎng)和增

殖［７］。與此研究一致的是，Ｂａｅｋ等［８］的研究表明

２７ＨＣ可以作為內(nèi)源性ＳＥＲＭ作用，在心血管系統(tǒng)

模型中，２７ＨＣ充當(dāng)ＥＲ的拮抗劑，而在成骨細(xì)胞和

ＥＲ陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞中充當(dāng)部分激動(dòng)劑。在ＥＲ陽(yáng)

性乳腺癌的動(dòng)物模型中，２７ＨＣ的部分激動(dòng)劑活性

足以支持腫瘤的生長(zhǎng)，同時(shí)２７ＨＣ可以作為ＬＸＲ的

強(qiáng)激動(dòng)劑起作用，并且與其他合成的ＬＸＲ激動(dòng)劑相

似，它可以誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞ＥＭＴ中上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化

的標(biāo)志物的表達(dá)。

另一項(xiàng)研究顯示氧固醇家族的２５ＨＣ也參與

了乳腺癌的進(jìn)展，２５ＨＣ可作為ＥＲ的激動(dòng)配體，誘

導(dǎo)雌激素受體

α

靶基因（ＥＳＲ１；ＯＭＩＭ：１３３４３０）的表

達(dá)增強(qiáng)ＭＣＦ７細(xì)胞的增殖（Ｌａｐｐａｎｏ等．２０１１）。

Ｗａｎｇ等［９］的研究顯示７ＫＣ能夠上調(diào)ＭＣＦ７細(xì)胞

中ＥＲ和ｍＴＯＲ依賴性途徑中Ｐ糖蛋白（Ｐｇｌｙｃｏｐｒｏ

ｔｅｉｎ）的表達(dá)進(jìn)而降低阿霉素對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒

性。有趣的是，用芳香酶抑制劑（ＡＩｓ）治療的乳腺

癌患者在治療２８天后顯著增加血漿２７ＨＣ水平顯

著升高，而２５ＨＣ水平則適度升高，顯示這些氧固

醇可以替代雌激素來激活ＥＲ介導(dǎo)的表達(dá)，并可能

在抵抗靶向治療中發(fā)揮潛在作用［１０］。這些研究顯

示氧固醇分子作為新抗癌策略的研究潛力，可以為

癌癥治療、預(yù)后提供有價(jià)值的生化靶標(biāo)。

長(zhǎng)期以來，人們一直懷疑膽固醇及其向氧固醇

５，６環(huán)氧化合物（５，６ＥＣ）的轉(zhuǎn)化會(huì)導(dǎo)致乳腺癌。

膽固醇環(huán)氧水解酶（ＣｈＥＨ）會(huì)將５，６ＥＣ代謝為膽

固醇３，５，６三醇（ＣＴ），然后通過１１

β

羥基類固醇

脫氫酶２型（１１

β

ＨＳＤ２）轉(zhuǎn)化為６氧代膽甾醇３

β

，

５

α

二醇氧固醇（ＯＣＤＯ）。研究人員發(fā)現(xiàn)，在來自患

者的乳腺腫瘤中，ＯＣＤＯ的產(chǎn)生以及與產(chǎn)生ＯＣＤＯ

的途徑有關(guān)的酶（即ＣｈＥＨ亞基和ＨＳＤ２）的表達(dá)均

高于正常組織［１１］。Ｍａｕｄ等學(xué)者研究確定了５，６

ＥＣ下游的一種新陳代謝過程，該過程獨(dú)立于雌激素

受體

α

的表達(dá)而促進(jìn)了癌變。１１

β

ＨＳＤ２能夠調(diào)節(jié)

糖皮質(zhì)激素的代謝，其與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合而顯

示出乳腺癌的腫瘤啟動(dòng)子特性，并且與它們的雌激

素受體狀態(tài)無關(guān)，這一研究發(fā)現(xiàn)揭示了以氧固醇分

子家族中膽固醇５，６環(huán)氧化物為中心的乳腺癌新

癌變途徑［１２］。

（二）氧固醇及其核受體與前列腺癌 前列腺

癌（ＰＣａ）是西方男性中最常見的惡性腫瘤，與乳腺

癌一致，屬于激素依賴型。ＰＣａ需要雄激素才能生

長(zhǎng)，雄激素剝奪一直是治療的主要策略（Ｙａｄａｖ等．

２０１２）。雖然尚未明確ＰＣａ的發(fā)生機(jī)制，但與雌激

素類似，雄激素作用是通過受體蛋白雄激素受體

（ａｎｄｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡＲ）介導(dǎo)的。ＡＲ引發(fā)前列腺癌

細(xì)胞的增殖，增加癌癥患者的生命風(fēng)險(xiǎn)。

ＡＲ能夠調(diào)節(jié)氧固醇的下游靶標(biāo)ＬＸＲ蛋白的表

達(dá)和活性來促進(jìn)細(xì)胞膽固醇積累，這表明氧固醇的

潛在調(diào)節(jié)作用（Ｋｒｙｃｅｒ等．２０１１）。此外，ＡＲ還能固

醇調(diào)節(jié)蛋白２（ＳＲＥＢＰ２）轉(zhuǎn)錄因子和ＡＴＰ結(jié)合盒轉(zhuǎn)

運(yùn)蛋白Ａ１（ＡＢＣＡ１）和Ｇ１（ＡＢＣＧ１）的表達(dá)，從而導(dǎo)

致膽固醇水平的升高［１３］。Ｒａｚａ等［１４］研究中發(fā)現(xiàn)氧

固醇２７ＨＣ在人前列腺上皮細(xì)胞（ＲＷＰＥ１）中的可

以刺激細(xì)胞增殖并增強(qiáng)前列腺特異性抗原（ＰＡＳ）表

達(dá)和雄激素受體（ＡＲ）轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)前列腺癌的進(jìn)

展。此外，２７ＨＣ可以抑制由多西他賽誘導(dǎo)的腫瘤

細(xì)胞凋亡，從而引起細(xì)胞耐藥性。但另一方面，氧固

醇家族成員膽固醇３，５，６三醇（ＣＴ）作為活性較高

的成員，Ｌｉｎ等（２０１３）發(fā)現(xiàn)使用氧固醇ＣＴ能劑量依

賴型的抑制前列腺癌細(xì)胞模型中的集落形成和細(xì)胞

增殖，而對(duì)于皮下接種前列腺細(xì)胞瘤的裸鼠，連續(xù)口

服ＣＴ三周，能夠明顯抑制皮下腫瘤的生長(zhǎng)，該研究

者提出ＣＴ可能是治療晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌的潛在

治療劑。

三、氧固醇與消化道腫瘤

隨著肥胖在全世界范圍的流行，胃腸道（胃、

腸、胰腺、肝臟等）惡性腫瘤的患病幾率也不斷增

加。研究證據(jù)表明，氧固醇在這些癌癥病理過程中

的作用非常復(fù)雜，且其具體機(jī)制尚不明確。

Ｂｉａｓｉ等（２００９）研究者認(rèn)為氧固醇在結(jié)腸腺癌

細(xì)胞系中發(fā)揮抗增殖和促凋亡作用，他們用７

α

ＨＣ、

７

β

ＨＣ、７ＫＣ、

α

環(huán)氧固醇（

α

ＣＥ）和

β

環(huán)氧固醇（

β



ＣＥ）的氧固醇混合物處理ＣａＣｏ２導(dǎo)致細(xì)胞中胱天

蛋白酶３和７（ｃａｓｐａｓｅｓ３／７）活化并在體外釋放細(xì)胞

色素ｃ，促進(jìn)細(xì)胞氧化應(yīng)激和炎癥的發(fā)生。而７

β



ＨＣ的作用比其他氧固醇家族成員強(qiáng)，單獨(dú)使用能

抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞（ＣａＣｏ２）生長(zhǎng)并誘導(dǎo)凋亡。但

是氧固醇的對(duì)于ＣａＣｏ２的凋亡機(jī)制尚不清楚，有研

究者認(rèn)為結(jié)腸癌細(xì)胞對(duì)氧固醇的依賴性凋亡主要由

其激活ＮＡＤＰＨ氧化酶ＮＯＸ１產(chǎn)生的ＲＯＳ介導(dǎo)，基

于７

β

ＨＣ等氧固醇誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制，正在成為

結(jié)腸癌新的治療策略［１５］。

此外，在結(jié)腸腫瘤細(xì)胞系（ＤＬＤ１）中，２５ＨＣ能

夠誘導(dǎo)細(xì)胞失巢凋亡，即響應(yīng)于錨定喪失的程序性

細(xì)胞死亡。與在其他癌癥中類似，氧固醇通過靶向

調(diào)控結(jié)腸直腸癌細(xì)胞中的ＬＸＲ受體而具有抗增殖

作用，作為固醇傳感器的ＬＸＲ蛋白激活能夠抑制結(jié)

腸直腸癌細(xì)胞系和小鼠結(jié)腸直腸腫瘤的增殖。最新

的研究顯示，氧固醇分子２５ＨＣ能夠降低人胃癌細(xì)

胞對(duì)５氟尿嘧啶（５ＦＵ）的敏感性，這表現(xiàn)為細(xì)胞增

殖的增加和細(xì)胞凋亡的減少［１６］。然而，氧固醇的促

炎癥作用也潛在地導(dǎo)致腸道中癌癥的發(fā)展，氧固醇

的存在能夠調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子

α

（ＴＮＦ

α

）和白介

素１

β

（ＩＬ１

β

）在內(nèi)的炎性細(xì)胞因子的表達(dá)和合成、

轉(zhuǎn)錄因子ＴＧＦ

β

１在成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的表

達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。

作為氧固醇在人體中產(chǎn)生的代謝關(guān)鍵酶細(xì)胞色

素Ｐ４５０蛋白家族，其表達(dá)水平與氧固醇的含量之間

關(guān)系密切。在大腸癌樣本中評(píng)估了細(xì)胞色素Ｐ４５０

蛋白的水平后發(fā)現(xiàn)其的過度表達(dá)與癌癥預(yù)后存在聯(lián)

系。氧固醇２７ＨＣ代謝酶ＣＹＰ２７Ａ１和ＣＹＰ７Ｂ１的

水平與乳腺癌患者的預(yù)后相似。ＣＹＰ２７Ａ１的高表

達(dá)與患者預(yù)后不良相關(guān)，而ＣＹＰ７Ｂ１的水平升高與

患者的預(yù)后良好相關(guān)，說明了２７ＨＣ在大腸癌中的

潛在作用［１７］。

膽管癌是膽管上皮的惡性癌，也可以通過氧固

醇調(diào)節(jié)。例如，氧固醇２２ＨＣ可以激活激活ｐ４２／４４

和ｐ３８ＭＡＰＫ通路，增強(qiáng)環(huán)氧合酶２（ＣＯＸ２）的轉(zhuǎn)

錄表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展（Ｊｕｓａｋｕｌ等．２０１１）。此

外，Ｈａｉｇｈ等（２００１）利用ＧＣＭＳ首次在新鮮膽汁中

發(fā)現(xiàn)氧固醇，這些氧化衍生物可能與感染有關(guān)，并且

在膽管癌的發(fā)病中起作用。研究發(fā)現(xiàn)，在這種情況

下，膽汁中的白細(xì)胞是氧固醇形成的原因。此外，在

膽管癌患者中發(fā)現(xiàn)了幾種氧固醇結(jié)合蛋白（ＯＳＢＰｓ）

水平的增加，表明氧固醇通過ＯＳＢＰｓ參與了這種癌

癥的進(jìn)展，我們將在后文闡述［１８］。

Ｊｕｓａｋｕｌ等（２０１６）在被肝吸蟲感染的倉(cāng)鼠中觀

察到氧固醇ｃｈｏｌｅｓｔａｎ３

β

，５

α

，６

β

三醇和３酮膽甾

４烯的增加，并發(fā)現(xiàn)這些氧固醇分子能夠誘導(dǎo)人膽

管細(xì)胞（ＭＭＮＫ１）中的線粒體凋亡和ＤＮＡ片段化。

氧固醇與活性氧和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物一起導(dǎo)致ＤＮＡ

損傷導(dǎo)和不正確修復(fù)，進(jìn)一步推動(dòng)腫瘤細(xì)胞發(fā)生。

肝細(xì)胞癌（ＨＣＣ）代表肝臟中最常見的原發(fā)性

惡性腫瘤。它通常與慢性乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）或

丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）感染，黃曲霉毒素和酒精性肝

硬化有關(guān)［１９］。在患有肝癌的大鼠模型中，血清氧固

醇水平升高（Ｈｉｒａｙａｍａ等．２００６）。與此觀察結(jié)果一

致，在慢性丙型肝炎患者血清氧固醇代謝譜中４

β



ＨＣ，７

α

ＨＣ和２５ＨＣ水平分別升高了２９％、２３６％

和４４％，即使使用聚乙二醇化干擾素和利巴韋林進(jìn)

行抗病毒治療，這些氧固醇的含量仍然增加，氧固醇

可能是預(yù)防肝癌發(fā)生和抑制患者疾病進(jìn)展的新靶

標(biāo)［２０］。另一方面，在人類肝癌細(xì)胞（ＨｅｐＧ２）中氧固

醇結(jié)合蛋白８（ＯＲＰ８）能促進(jìn)Ｆａｓ／ＦａｓＬ途徑介導(dǎo)的

細(xì)胞凋亡，并且還能夠過表達(dá)介導(dǎo)２５ＨＣ在ＨｅｐＧ２

中的細(xì)胞毒性（Ｌｉ等，２０１６）。氧固醇還影響胰腺組

織中的癌發(fā)生，例如胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（ｐＮＥＴ）的

發(fā)展。ｐＮＥＴ的腫瘤發(fā)生伴隨著２４ＨＣ形成酶

ＣＹＰ４６Ａ１的高表達(dá)，并且２４ＨＣ能夠募集具有促腫

瘤活動(dòng)的中性粒細(xì)胞，并因此促進(jìn)血管生成（Ｓｏｎｃｉｎｉ

等．２０１６）。此另外，在各種胰腺細(xì)胞系中，氧固醇

結(jié)合蛋白相關(guān)蛋白５（ＯＲＰ５）的表達(dá)與侵襲性相關(guān)，

并且ＯＲＰ５的表達(dá)水平與胰腺腫瘤的患者的侵襲和

預(yù)后不良有關(guān)（Ｋｏｇａ等．２００８）。

四、ＯＳＢＰ／ＯＲＰｓ與癌癥

大量證據(jù)表明，氧固醇可以通過過氧固醇結(jié)合

蛋白（ＯＳＢＰ）及其相關(guān)蛋白（ＯＲＰｓ）調(diào)節(jié)炎癥和信號(hào)

傳導(dǎo)途徑，或發(fā)揮癌變和增殖作用［２１］。然而，目前

尚不清楚ＯＳＢＰ／ＯＲＰｓ家族成員在癌細(xì)胞的起始和

進(jìn)展中所起的確切機(jī)制及其在這些過程中的作用。

氧固醇結(jié)合蛋白（ＯＳＢＰ）及其相關(guān)蛋白（ＯＲＰｓ）

構(gòu)成一個(gè)龐大的脂質(zhì)結(jié)合蛋白家族，可調(diào)節(jié)細(xì)胞中

的氧固醇代謝和生物活性。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，

ＯＳＢＰ／ＯＲＰｓ蛋白家族由十二個(gè)基因編碼，由于交替

的剪接和轉(zhuǎn)錄，該基因會(huì)產(chǎn)生十五種蛋白質(zhì)。在細(xì)

胞內(nèi)，不同種類的膜脂組織分布不均，這由不同細(xì)胞

器的功能決定。但適當(dāng)?shù)哪ぶ|(zhì)分布或代謝被破壞

會(huì)造成嚴(yán)重后果，比如多種疾病，包括癌癥，代謝紊

亂和神經(jīng)退行性疾病。膜脂質(zhì)分布不均主要取決于

控制細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)運(yùn)輸?shù)臋C(jī)制。在膜接觸部位（ｍｅｍ

ｂｒａｎｅｃｏｎｔａｃｔｓｉｔｅ，ＭＣＳ），通過脂質(zhì)轉(zhuǎn)移蛋白的非囊

泡運(yùn)輸脂質(zhì)已經(jīng)成為細(xì)胞器膜之間脂質(zhì)交換的主要

途徑。例如，脂質(zhì)轉(zhuǎn)移蛋白ＯＳＢＰ定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍ，ＥＲ）和高爾基體接觸部位，

在此處它與４磷酸磷脂酰肌醇（ＰＩ４Ｐ）交換固醇［２２］。

除了感知和移動(dòng)脂質(zhì)外，ＯＳＢＰ和各種ＯＲＰｓ也

在細(xì)胞信號(hào)通路的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。重要的是，越

來越多的證據(jù)表明ＯＳＢＰ／ＯＲＰｓ家族的某些成員與

癌癥有關(guān)。事實(shí)上，ＯＳＢＰ膽固醇的相互作用被證

明介導(dǎo)了由ＯＳＢＰ、膽固醇和絲氨酸／蘇氨酸磷酸酶

ＰＰ２Ａ組成的寡聚體的組裝。這種寡聚體磷酸酶基

本上控制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ＥＲＫ）信號(hào)通路。

由于ＥＲＫ信號(hào)通路與癌癥的發(fā)展密切相關(guān)，這項(xiàng)研

究的結(jié)果表明，ＯＳＢＰ和其他ＯＲＰｓ可能在調(diào)節(jié)細(xì)胞

信號(hào)和癌癥發(fā)展中發(fā)揮重要作用［２１］。例如，ＯＲＰ３

在白細(xì)胞和多種類型的上皮細(xì)胞中大量表達(dá)，并且

在某些形式的白血病和實(shí)體瘤中檢測(cè)到該蛋白的表

達(dá)升高，這表明該蛋白可能以促進(jìn)惡性生長(zhǎng)的方式

調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和粘附（Ｓｔｅｆａｎ等．２０１１）。

ＯＲＰ４最近被鑒定為具有細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)活性的

哺乳動(dòng)物ＯＲＰ，在人體中被表達(dá)為三個(gè)重要變體：

ＯＲＰ４Ｌ、ＯＲＰ４Ｍ和ＯＲＰ４Ｓ（Ｗａｎｇ等，２００２）。研究

者發(fā)現(xiàn)與ＯＳＢＰ相似，ＯＲＰ４與膽固醇和ＰＩ４Ｐ結(jié)合

能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖和存活。在未轉(zhuǎn)化的腸上皮細(xì)胞

（ＩＥＣ）１８中，ＯＲＰ４的沉默迅速激活了具有凋亡特

征的細(xì)胞死亡途徑，包括ＤＮＡ片段化、核小體釋放、

ＪＮＫ磷酸化、ｃａｓｐａｓｅ３和核ＰＡＲＰ蛋白水解。在人

致癌基因ＨＲＡＳ轉(zhuǎn)化的大鼠回腸上皮細(xì)胞（ＩＥＣ

１８）中，ＯＲＰ４高表達(dá)，ＯＲＰ４沉默介導(dǎo)的凋亡反應(yīng)消

失。另一方面，ＯＲＰ４在ＩＥＣＲＡＳ克隆中的過表達(dá)可

以促進(jìn)致癌轉(zhuǎn)化。在人胚胎腎細(xì)胞２９３（ＨＥＫ２９３）

和海拉細(xì)胞系（ＨｅＬａ）中沉默所有ＯＰＲ４變體，可以

抑制細(xì)胞增殖，導(dǎo)致生長(zhǎng)停滯。最近的一項(xiàng)研究也

報(bào)道了ＯＲＰ４Ｌ促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞（ＨｅＬａ、Ｃ３３Ａ和

ＣａＳｋｉ）的增殖［２３］，在這一點(diǎn)上，ＯＲＰ４Ｌ通過增強(qiáng)細(xì)

胞內(nèi)Ｃａ２＋信號(hào)來維持癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

ＯＲＰ５是一種尾部錨定的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蛋白，其功

能是細(xì)胞內(nèi)膜之間的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Ｍａｅｄａ等．

２０１３）。ＯＲＰ５的表達(dá)與癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移增加有

關(guān)，因?yàn)檫m當(dāng)?shù)募?xì)胞內(nèi)膽固醇運(yùn)輸對(duì)于ｍＴＯＲ信號(hào)

傳導(dǎo)至關(guān)重要，ＯＲＰ５的磷脂酰絲氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)可能會(huì)

驅(qū)動(dòng)某些癌細(xì)胞中的ｍＴＯＲＣ１活化，從而促進(jìn)細(xì)胞

增殖。ＯＲＰ５會(huì)在胰腺癌細(xì)胞中高表達(dá)，倉(cāng)鼠和人

胰腺癌細(xì)胞的侵襲率均因ＯＲＰ５過表達(dá)而增強(qiáng)，而

因ＯＲＰ５缺失而降低（Ｋｏｇａ等．２００８）。重要的是，

對(duì)臨床樣本的分析表明，人類胰腺癌預(yù)后不良與

ＯＲＰ５的高表達(dá)水平有關(guān)，組織芯片分析顯示ＯＲＰ５

在肺腫瘤組織中高表達(dá)，特別是在轉(zhuǎn)移陽(yáng)性病例的

肺組織中。ＯＲＰ５的過度表達(dá)與癌細(xì)胞侵襲和腫瘤

進(jìn)展呈正相關(guān)尚不清楚［２４］。Ｄｕ等［２５］學(xué)者的研究

顯示ＯＲＰ５表達(dá)與ｍＴＯＲＣ１信號(hào)正相關(guān)，并且ＯＲＰ５

至少部分地通過激活ｍＴＯＲＣ１刺激細(xì)胞增殖。

除ＯＳＢＰ、ＯＲＰ４和ＯＲＰ５外，ＯＳＢＰ／ＯＲＰｓ家族

其他一些成員也與癌癥有關(guān)［２２］。例如，包括淋巴

瘤、結(jié)直腸腺癌、骨肉瘤和睪丸癌在內(nèi)的許多惡性腫

瘤都與ＯＲＰ３表達(dá)升高有關(guān)。過度磷酸化的ＯＲＰ３

通過選擇性地與ＥＲ膜蛋白ＶＡＰＡ相互作用來刺激

ＲＲＡＳ信號(hào)，ＯＲＰ３ＶＡＰＡ相互作用也增強(qiáng)Ａｋｔ信號(hào)

和

β

１整合素活性（Ｗｅｂｅｒ等．２０１５）。此外，ＯＲＰ８

是ＯＲＰ５的同源基因，在許多癌癥類型中高度表達(dá)。

然而，臨床人類肝癌（ＨＣＣ）組織中發(fā)現(xiàn)ＯＲＰ８表達(dá)

下調(diào)，而降低ＯＲＰ８表達(dá)的ｍｉｃｒｏＲＮＡ卻上調(diào)。

ＯＲＰ８的表達(dá)是肝癌細(xì)胞凋亡所必需的，但ＯＲＰ８如

何調(diào)控細(xì)胞凋亡仍有待確定（Ｚｈｏｎｇ等．２０１５）。

五、結(jié)語(yǔ)與展望

氧固醇分子及ＯＳＢＰ／ＯＲＰｓ家族具有很高的潛

在研究?jī)r(jià)值，是近年來分子流行病學(xué)和腫瘤學(xué)探索

的目標(biāo)之一，大量證據(jù)表明氧固醇及ＯＳＢＰ／ＯＲＰｓ家

族的成員可能導(dǎo)致癌癥發(fā)展。然而，目前尚不清楚

其在癌細(xì)胞的起始和進(jìn)展中所起的確切機(jī)制及其在

這些過程中的作用，并且氧固醇家族在人體不同癌

癥中的作用非常復(fù)雜，不是單一的保護(hù)或破壞作用，

學(xué)者們需要更進(jìn)一步研究，以確認(rèn)其在腫瘤預(yù)防、治

療中的重要作用。徹底闡明氧固醇分子及ＯＳＢＰ／

ＯＲＰｓ家族成員在人腫瘤細(xì)胞中所起的作用，將有助

于提供惡性腫瘤新的治療策略，改善癌癥患者的早

期診斷和治療。與氧固醇作用有關(guān)的某些蛋白質(zhì)已

被認(rèn)為是癌癥治療藥物設(shè)計(jì)的潛在靶標(biāo)和新預(yù)后生

物標(biāo)志物，例如：ＬＸＲ受體，氧固醇合成酶細(xì)胞色素

Ｐ４５０家族。但鑒于機(jī)體循環(huán)中發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)氧固

醇濃度相當(dāng)?shù)停P(guān)于氧固醇致癌途徑的數(shù)據(jù)仍然非

常有限［２６］，未來建立新的生物分析技術(shù)和新穎的實(shí)

驗(yàn)動(dòng)物模型將幫助我們揭示氧固醇及其ＯＳＢＰ／

ＯＲＰｓ家族在癌癥中的作用，發(fā)掘其作為癌癥治療的

新靶標(biāo)的潛力。

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內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與自噬交互作用在

糖尿病腎病發(fā)病中的作用

龐欣欣１ 邢玉鳳２ 彭紫凝２ 張雅歌２ 石秀杰２ 韓佳瑞１，２，

△

（１河南省中醫(yī)院（河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院）腎病科，鄭州４５０００２；

２河南中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，鄭州４５００４６）

摘要 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和自噬是維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要方式。研究表明，糖尿病腎病中多種刺激

因素可以導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和自噬的激活，這兩者之間存在復(fù)雜的交互作用，可能在糖尿病腎病進(jìn)展

中發(fā)揮重要作用。一般情況下，輕微刺激使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與自噬適度激活協(xié)同發(fā)揮對(duì)腎臟細(xì)胞的保

護(hù)作用。當(dāng)刺激因素不能被有效緩解時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與自噬之間的交互作用由協(xié)調(diào)保護(hù)性，變?yōu)槭?/p>

衡破壞性，進(jìn)一步推動(dòng)糖尿病腎病病程進(jìn)展，這可能是糖尿病腎病未來治療的新靶點(diǎn)。本文主要針

對(duì)近年來內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與自噬交互作用在糖尿病腎病發(fā)病中的作用機(jī)制及研究進(jìn)展做一綜述。

關(guān)鍵詞 糖尿病腎病；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；自噬；交互作用

中圖分類號(hào) Ｒ５８７

糖尿病腎病（ｄｉａｂｅｔｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ，ＤＫＤ）是

糖尿病主要的微血管并發(fā)癥之一，以蛋白尿、高血

糖、腎功能下降為主要臨床表現(xiàn)，病理上可見到系膜

增生、腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化等改變［１］。

ＤＫＤ發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為主要與糖代謝紊亂、

炎癥因子、氧化應(yīng)激、遺傳因素等有關(guān)［２］。臨床上

治療困難，多數(shù)患者不可避免地進(jìn)展為終末期腎臟

病，需要透析治療［３］。因此糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制

以及干預(yù)靶點(diǎn)仍需進(jìn)一步探討。

近年研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕ

ｌｕｍｓｔｒｅｓｓ，ＥＲＳ）與自噬被證實(shí)參與了ＤＫＤ的發(fā)病。

目前ＥＲＳ與自噬在ＤＫＤ中的具體作用和機(jī)制仍不

完全清楚，存在爭(zhēng)議。此外，兩者之間還存在著復(fù)

雜地相互調(diào)控關(guān)系［４］，其交互作用在ＤＫＤ發(fā)病以

及進(jìn)展中可能發(fā)揮重要作用，有望成為ＤＫＤ新的

治療靶點(diǎn)。本文主要針對(duì)近年來ＥＲＳ與自噬交

互作用在ＤＫＤ發(fā)病中作用機(jī)制的研究進(jìn)展做一

綜述。

河南省重點(diǎn)研發(fā)與推廣專項(xiàng)（科技攻關(guān)）項(xiàng)目

（２０２１０２３１０５０５）；河南省高等學(xué)校重點(diǎn)科研項(xiàng)目計(jì)劃

（１９Ａ３６０００９）；國(guó)家中醫(yī)臨床研究基地科研項(xiàng)目

（２０１９ＪＤＺＸ０６８）；河南省中醫(yī)藥拔尖人才培養(yǎng)項(xiàng)目

（２０１９ＺＹＢＪ１７）；全國(guó)中醫(yī)藥創(chuàng)新骨干人才培養(yǎng)項(xiàng)目資助

課題

△通訊作者 ｈａｎｊｒ２０１８＠１２６．ｃｏｍ

１７ ＳｗａｎＲ，ＡｌｎａｂｕｌｓｉＡ，ＣａｓｈＢ，ｅｔａｌ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎｏｆ

ｔｈｅｏｘｙｓｔｅｒｏｌｍｅｔａｂｏｌｉｓｉｎｇｅｎｚｙｍｅｐａｔｈｗａｙｉｎｍｉｓｍａｔｃｈｒｅ

ｐａｉｒｐｒｏｆｉｃｉｅｎｔａｎｄｄｅｆｉｃｉｅｎｔｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，

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２５ ＤｕＸ，ＺａｄｏｏｒｉａｎＡ，ＬｕｋｍａｎｔａｒａＩＥ，ｅｔａｌ．Ｏｘｙｓｔｅｒｏｌ

ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ５（ＯＲＰ５）ｐｒｏｍｏｔｅｓｃｅｌｌ

ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｂｙａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｍＴＯＲＣ１ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．ＪＢｉｏｌ

Ｃｈｅｍ，２０１８，２９３



３８０６～３８１８．

２６ ＨｏｌｙＰ，ＫｌｏｕｄｏｖａＡ，ＳｏｕｃｅｋＰ．Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅｏｆｇｅｎｅｔｉｃ

ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄｏｆｏｘｙｓｔｅｒｏｌｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｃａｎｃｅｒ．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，

２０１８，１５３



１０９～１３８．