第2章 芳香類藥物的分析
2.1 芳酸及其酯類藥物的分析
2.1.1 水楊酸類藥物的典型藥物與理化性質
1.典型藥物
水楊酸 阿司匹林 對氨基水楊酸鈉 （Salicylic acid ） （Aspirin ） （Sodium aminosalicylate ）
雙水楊酯 貝諾酯
（Salsalate ） （Benorilate ）
本類藥物的基本結構為鄰羥基苯甲酸。典型藥物主要有水楊酸、阿司匹林、對氨基水楊酸鈉、雙水楊酯和貝諾酯等。
2.理化性質
水楊酸類藥物如水楊酸、阿司匹林、對氨基水楊酸鈉、雙水楊酯和貝諾酯等均為固體，具有一定的熔點。分子結構中具有苯環和特征官能團．均具有紫外和紅外特征吸收光譜，己被一些國家藥典收載用于鑒別。除水楊酸二乙胺和對氨基水楊酸納易溶于水以外，其他藥物在水中均微镕或幾乎不溶，而能溶于乙醇、乙醚、氯仿等有機溶劑中。
水楊酸類藥物的酸性受苯環、羧基和取代基的影響。取代基為鹵素、硝基、羥基時能降
低苯環電子云密度，使羧基中羥基氧原子的電子云密度降低，從而增加氧氫鍵極性，較易離解出質子，故酸性較苯甲酸強；反之，取代基為甲基、氨基時能增加苯環電子云密度從而降低氧氫鍵極性，使酸性較苯甲酸弱。水楊酸結構中的羥基位于苯甲酸的鄰位，不僅對羧基有鄰位效應。還由于羥基中的氫能與羧基中碳氧雙鍵的氧形成分子內氫鍵更增強羧基中氧氫鍵的極性，使酸性增強，因此水楊酸的酸性（p K a 2.95）比苯甲酸（p K a 4.26）強得多。阿司匹林為水楊酸乙酰化物，酸性（p K a 3.49）較水楊酸要弱些，但比苯甲酸的酸性強。
對氨基水楊酸鈉中具有芳伯氨基，可采用亞硝酸鈉法測定其含量。
貝諾酯為4?羥基乙酰苯胺的乙酰水楊酸酯，無游離羧基，而分子結構中有共軛體系，在一定波長處具有紫外特征吸收，分析中可利用此性質。
由于芳酸及其酯類藥物易水解和分解，在生產和貯藏過程中容易引入水解產物，故對芳酸酯類原料藥和制劑應檢查由水解而引入的雜質，如阿司匹林、雙水楊酸及其片劑應檢查水楊酸；對氨基水楊酸鈉和貝諾酯中應分別檢查間氨基酚和對氨基酚。檢查制劑中存在的特殊雜質時，因加有輔料和穩定劑等，常采用色譜法，如阿司匹林膠囊和栓劑中游離水楊酸的測定即采用柱分配色譜法，適當改變柱色譜條件，也可測定藥物的含量。
2.1.2 苯甲酸類藥物的典型藥物與理化性質
1.典型藥物
苯甲酸及其鈉鹽丙磺舒甲芬那酸
（Benzoic acid and （Probenecid）（Mefenamic acid）Sodium benzoate）
本類藥物含有苯甲酸的基本結構。典型藥物有苯甲酸及其鈉鹽、丙磺舒和甲芬那酸。
2.主要理化性質
本類藥物均為固體，具有一定熔點。分子結構中具有苯環和特征官能團，均具有紫外和紅外特征吸收光譜，已被中國藥典（2010版）、日本藥局方（15）、英國藥典（2005）收載用于鑒別丙磺舒和甲芬那酸。除苯甲酸鈉溶于水以外，其他藥物在水中微溶或幾乎不溶，苯甲酸易溶于乙醇、乙醚等有機溶劑；丙磺舒、甲芬那酸在乙醇、乙醚等有機溶劑中略溶、微
溶或難溶，但均溶于氫氧化鈉溶液。
苯甲酸鈉能分解成苯甲酸、含硫的丙磺舒能分解成亞硫酸鈉或二氧化硫、苯甲酸鹽的中性溶液，與三
氯化鐵試劑反應，生成赭色沉淀，均可用于鑒別。各藥均具有苯環和特征官能團．有紫外和紅外特征吸收光譜，可用于鑒別。苯甲酸、丙磺舒、甲芬那酸均具有游離羧基，可用氫氧化鈉直接滴定含量。利用苯甲酸溶于有機溶劑、不溶于水，而苯甲酸鈉不溶于有機溶劑、溶于水的性質，可用雙相滴定法，以鹽酸為滴定劑測定苯甲酸鈉的含量。
2.1.3 其他芳酸類典型藥物與理化性質
1.典型藥物
氯貝丁酯 布洛芬
（Clofibrate ） （Ibuprofen ） 2.主要理化性質
氯貝丁酯為無色或黃色的澄清油狀液體，有特臭，味初辛辣后變甜；在乙醇、丙酮、氯仿、乙醚等有機溶劑中易溶，在水中幾乎不溶。相對密度為 1.138~1.144；折光率為1.500~1.505。分子結構中具有酯鍵，易水解，利用此性質可用定量過量的氫氧化鈉加熱水解，剩余的氫氧化鈉用鹽酸滴定測定含量。布洛芬為固體，具有一定熔點。在乙醇、丙酮、氯仿、乙醚中易溶，在水中幾乎不溶；在氫氧化鈉或碳酸鈉中易溶。溶于中性乙醇后，可用氫氧化鈉滴定液直接滴定測定含量。氯貝丁酯和布洛芬均具有苯環和特征官能團，均具有紫外和紅外特征吸收光譜，可用于鑒別。也可用紫外法測定含量，如離子交換后紫外法測定氯貝丁酯含量。
2.1.4 鑒別試驗
1．與鐵鹽的反應
1）水楊酸及其鹽在中性或弱酸性條件下，與三氯化鐵試液反應，生成紫堇色配位化合物。
反應適宜的pH值為4~6，在強酸性溶液中配位化合物分解。本反應極為靈敏，只需取稀溶液進行試驗；如取樣量大，產生顏色過深時，可加水稀釋后觀察。
阿司匹林加熱水解后與三氯化鐵試液反應，呈紫堇色；對氨基水楊酸鈉加稀鹽酸呈酸性后，與三氯化鐵試液反應，呈紫堇色；貝諾酯加氫氧化鈉試液煮沸水解后，加鹽酸呈酸性后，與三氯化鐵試液反應，呈紫堇色。
2）苯甲酸的堿性水溶液或苯甲酸的中性溶液，與三氯化鐵試液生成式苯甲酸鐵鹽的褚色沉淀。
3）丙磺舒加少量氫氧化鈉試液使生成鈉鹽后，在pH約5.0~6.0水溶液中與三氯化鐵試液反應，即產生米黃色沉淀，產物結構式為：
（DCC ）無水乙醇試液，混合后，在溫水中加熱20min 。冷卻后，加入高氯酸鐵?無水乙醇試液，即呈紫色[日本藥局方（15）的方法]。 2.重氮化?偶合反應
1）貝諾酯具潛在的芳伯氨基，加酸水解后產生芳伯氨基結構，在酸性溶液中，與亞硝酸鈉試液進行重氮化反應，生成的重氮鹽與堿性β?萘酚偶合產生橙紅色沉淀。
2）甲芬那酸的甲醇溶液，與對硝基苯重氮鹽在氫氧化鈉堿性條件下偶合產生橙紅色[日本藥局方（15）的方法]。
OCOCH 3
COO
NHCOCH
O
H NH
OH
O
H NH 2
NaNO
2
H
H OH N N
OH
