CIC 基因斷裂的未分化小圓細胞腫瘤1例報告并文獻回顧

《

中國癌癥雜志

》

2019年第29卷第12期

CHINA ONCOLOGY

2019 Vol.29 No.12

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989

·個案報道·

CIC

基因斷裂的未分化小圓細胞腫瘤1例報告

并文獻回顧

劉浩然，王倩榮，張紅梅

122

1.空軍軍醫大學基礎醫學院學員四大隊，陜西 西安 710032；

2.空軍軍醫大學西京醫院腫瘤科，陜西 西安 710032

［關鍵詞］基因斷裂；未分化；小圓細胞腫瘤

CIC

DOI: 10.19401/.1007-3639.2019.12.012

中圖分類號： 文獻標志碼： 文章編號：

R730.4 A1007-3639(2019)12-0989-04

A ca report of CIC break-apart undifferentiated small round cell sarcoma and literature review LIU Haoran

1

,

WANG Qianrong, ZHANG Hongmei ( 1. Fourth Cadet Brigade, Department of Basic Medicine, Fourth Military

22

Medical University, Xi’an 710032, Shaanxi Province, China; 2. Department of Clinical Oncology, Xijing Hospital,

Fourth Military Medical University, Xi’an 710032, Shaanxi Province, China)

Correspondence to: ZHANG Hongmei E-mail: zhm@

［］

Key words CIC break-apart; Undifferentiated; Small round cell sarcoma

未分化小圓細胞腫瘤（

undifferentiated small

round cell sarcomasUSRCSEWSR1

，）是一種

基因陰性的高侵襲性惡性腫瘤，進展迅速、預

后不良，易出現肺轉移，在兒童和青年人群好

發

［］

1

。顯微鏡檢顯示，主要由體積小到中型的圓

USRCS

形或橢圓形細胞構成，呈實性片狀分布，中間有少量膠原

纖維。這種典型的形態學特征及高侵襲性與尤文肉瘤的表

現一致

［］［］

23

，故在臨床上也被稱為“尤文樣肉瘤”。兩

者的惡性程度和臨床表現不同，需要加以鑒別。

USRCS

具有特異基因突變，主要表現為位置基因的

19q13.2CIC

斷裂融合，形成、融合基因，在軟

CIC-DUX4CIC-FOXO4

組織惡性腫瘤中多見

［］

2

。西京醫院收治1例基因斷裂

CIC

USRCS

患者，癥狀典型，現報道如下。

大至雞蛋大小，伴疼痛，當地醫院于年月日進行

20171018

腫瘤切除術，術后病理學檢查：右肘部黏液樣骨外軟組織

惡性腫瘤。術后近月（年月日）發現腫瘤復發并

3201817

伴肺轉移，遂來空軍軍醫大學西京醫院就診。查體：右

上臂近肘部見長約手術瘢痕，局部可觸及約包

15 cm10 cm

塊，質硬、輕壓痛。會診當地醫院病理學檢查：腫瘤細胞

主要為小圓細胞，其余可呈紡錘形或卵圓形，中等細胞

質，內有較多粗大纖維板，有絲分裂多見，部分細胞發

生明顯的黏液樣變（圖）。熒光原位雜交（

1fluorescence

in situ hybridizationFISH50

，）檢測：計數個細胞，其中

242/201/6

個是紅綠融合信號，個為紅綠融合信號，個為

2252%CIC

紅綠信號，陽性細胞比例為；提示：基因斷裂

（圖）。進一步行胸部電子計算機斷層掃描（

2computed

tomographyCT

，）：兩肺可見多發性結節，直徑較大者達

1.5 cm3

，提示雙肺轉移（圖）。骨發射型計算機斷層掃

描（，）未見異常。上

emission computed tomographyECT

肢磁共振成像（，）：右

magnetic resonance imagingMRI

肘關節附近軟組織不規則異常信號，范圍

4.2 cm×3.6 cm×

1 臨床資料

患者，女性，歲，年月發現右上臂外側近肘

48201612

部一杏仁大小、無痛包塊，未診治。年月包塊增

201710

基金項目：國家自然科學基金面上項目（81572699）；陜西省重點產業創新鏈課題（2016KTZDSF-01-05）。

通信作者：張紅梅 E-mail：zhm@

990

劉浩然，等?基因斷裂的未分化小圓細胞腫瘤1例報告并文獻回顧

CIC

10.7 cm//

（左右徑前后徑上下徑），附近肌肉水腫，肌腱

周圍可見片狀長信號，肘關節間隙內見長T2信號影，

T2

提示腫瘤復發（圖4）。既往有慢性乙型病毒性肝炎病

史17年。

圖?1?USRCS病理圖像

(H-E×400)

Fig. 1 Pathological examination of USRCS

Pathological examination showed most tumor cells were small round

cells, the rest could be spindle or oval with medium cytoplasm

and thick fiberboard; active mitosis, some cells showed mucous

degeneration

圖?2?FISH檢測圖像

Fig. 2 FISH analysis

CIC gene was disrupted

圖?3?肺轉移瘤CT圖像?

Fig. 3 CT images of the patient with metastatic tumors in lungs

CT images revealed multiple, bilateral nodules of the lung

圖?4?右肘腫瘤MRI圖像

Fig. 4 MRI images of right elbow

Huge mass was en in the right elbow with even and high density

結合病理及影像學結果診斷為右上臂小圓細胞腫瘤

（基因融合相關）術后復發（Ⅳ期），雙肺轉移瘤。

CIC

該患者于年月日接受表柔比星（）化療

20171212100 mg1

個周期，右肘部包塊無明顯縮小，但局部疼痛緩解。

2018

年月日復查提示雙肺轉移性結節增大增多，右上臂病變

17

基本穩定，根據實體瘤療效評價標準（

respon evaluation

criteria in solid tumorsRECIST1.1

，）標準評估為病情進展

（，）。年月日起口服抗血

progressive diaPD201819

管生成藥物甲磺酸阿帕替尼（每日），未出現高

250 mg

血壓、皮疹等不良反應，治療個月后復查（年月

1201826

日），胸部提示雙肺結節影明顯縮小、減少（圖）。

CT5

此后口服持續該藥（每日）治療，并定期隨訪，疾

250 mg

病穩定。

圖?5?甲磺酸阿帕替尼治療前后肺部CT圖像

Fig. 5 Metastatic tumors in the lungs shrank after apatinib

mesylate oral therapy

A: Before treatment; B: After treatment

2 討 論

小圓細胞腫瘤是一組具有獨特形態學特征的惡性腫

瘤，包括尤文肉瘤、原始神經外胚層腫瘤、促結締組織增

《

中國癌癥雜志

》

20192912

年第卷第期

生性小圓細胞腫瘤等類型，其中大部分都伴有特異性的染

色體易位。部分缺乏特異性的分化株

USRCS

［］

3

，分類困

難，易誤診誤治。特別是與同屬小圓細胞腫瘤的尤文肉

瘤，在細胞學、組織學、免疫組織化學和臨床特征上均有

相似之處，較難鑒別，易被誤診為同一種疾病。

最近研究發現了中特異的融合基因，在鑒別

USRCS

診斷方面有著重大的意義，包括：，多由

CIC-DUX4t(4;19)

(q35;q13)t(10;19)(q26;q13)BCOR-CCNB3

、染色體畸形產生；，

常伴染色體倒置；

XBCOR-CCNB3

［，］

24-7

等。其中以

CIC-

DUX4USRCS66%

型的最為常見，占所有報道患者的

［，，］

268

。

尤文肉瘤基因變異為號染色體基因和位于

22EWSR111q24

的基因發生嵌合，是編碼轉錄因子基因中的

FLI1FLI1ETS

一員

［］

9

，可檢測到陽性；而各種基因型的

FISHEWSR1

USRCSEWSR1

均表現為陰性。

基因位于，可表達一類具有高遷移率的轉

CIC19q13

錄抑制因子，在小腦組織中過表達，具有一段與啟動

ETV

子特異性結合的區域，可抑制亞家族轉錄因子

DNAPEA3

ETV1/4/5epidermal growth

表達，調節表皮生長因子受體（

factor receptorEGFR

，）信號通路

［］

10-11

。基因常與

CIC

4q3510q26.3DUX-4CIC-DUX4

或上的基因融合，形成嵌合

體能激發轉錄活性，上調成纖維細胞轉化通

CICNIH/3T3

路

［］

4

，導致下游轉錄紊亂。融合使的轉

CICCIC-DUX4CIC

錄抑制作用消失，導致在和蛋白質水平過

ETV1/4/5mRNA

表達

［，，］

4912-13

。本例患者檢測到基因斷裂。

USRCSCIC

USRCS6~6227

發病年齡文獻統計為歲，平均歲，

男女比例∶。兒童或青少年多見，女性稍多，

1.001.31

本例患者為歲成年女性。原發多表現為軟組織

48USRCS

腫瘤，主要發生于體表，四肢和軀干發病率一致，原發

于消化系統

［］［］

143

或骨的病例相對罕見。具有

USRCS

高度侵襲性，早期易出現轉移，以肺和腦為主。而大部

分尤文肉瘤以骨為原發灶，侵襲性較低，對化療反應較

好［1］ ANTONESCU C R, OWOSHO A A, ZHANG L, et al. Sarcomas

［］

7

。在組織形態、免疫組織化學、分子生物學特征方面

USRCS

與尤文肉瘤不盡相同，盡管均為小圓形細胞腫瘤，

且細胞基質富含葡萄糖

［，］

415-16

，但具有多形性，

USRCS

內含較大的核仁和粗糙的染色體

［］

17

；尤文肉瘤和

USRCS

都可表現為陽性，但大部分融合肉瘤僅為

CD99CIC-DUX4

局灶陽性或陰性，尤文肉瘤呈彌漫性陽性

［］

7

。

USRCS

的診斷以病理及免疫組織化學檢查為主，可用

FISH

進一步確診。腫瘤外觀可表現為灰白色結節，內有粗

大纖維隔板將腫瘤分成小葉狀。鏡下可見多種細胞形態，

991

以均勻圓形為主，還可觀察到卵圓形、梭形、上皮樣細

胞，細胞核較大，核分裂象多見；細胞質為囊狀，呈弱嗜

酸性，細胞排列緊密；基質的黏液樣變是細胞的最

USRCS

典型特征

［］

18

，這也是不同于尤文肉瘤的重要鑒別點。免

疫組織化學標志物顯示，陽性、陽性、核

CD99ETV1/4/5

受體陽性、陰性。是診斷的金標

WT1NKX2.2FISHUSRCS

準，提示斷裂陽性，斷裂陰性。國外研究

CICEWSR1

［］

19

亦

有研究顯示，結果存在約假陰性，因此，臨床診

FISH14%

斷要綜合評估免疫組織化學臨床癥狀、細胞形態、免疫組

織化學等多方面特點，條件允許時還可進行轉錄組測序。

檢索既往文獻

［，，，，］

24-7915-1620-26

，第例由

1USRCS

Richkind

等

［］

25

于年報道，此后國外先后報道例典型

199644

USRCS33t4;19q35;q13.1

病例，其中例發生（）（）斷裂，

11t10;19(q26.3;q13t4;19

例為（））型，提示（）型患者占

大多數。最常見的原發部位為四肢和腹股溝（

USRCS22

例），最少見為腦（僅例）。的患者發生轉移（

159%26

例），包括肺、骨、腦、腹膜等部位，其中最常見轉移部

位為肺（例，占）。治療方法主要包括局部手術、

1869%

放療和化療，確診后中位生存時間為個月。

15.4

USRCS

的化療敏感性有限，易對傳統化療方案迅速

耐藥，總體預后差。本例患者采取蒽環類藥物化療后效果

不佳，肺部病灶迅速進展。甲磺酸阿帕替尼可選擇性地

作用于血管內皮細胞生長因子受體（

2vascular endothelial

growth factor receptor 2VEGFR2

，），在既往研究報道及

臨床實踐中對軟組織肉瘤有明確療效

。本例患者嘗試應

用甲磺酸阿帕替尼（每日）治療，無進展生存時間

250 mg

（，）超過個月，雖劑量較

progression free survivalPFS6

低，但評估療效顯示肺轉移病灶控制良好，不良反應可耐

受，為基因斷裂的提供了新的治療思路。

CICUSRCS

［參 考 文 獻］

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MYC

CIC-DUX4

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（收稿日期：2019-07-12 修回日期：2019-10-30）