氟尿嘧啶及其衍生物的臨床應(yīng)用原理

2024年3月31日發(fā)(作者：劉冬林)

氟尿嘧啶及其衍生物的應(yīng)用原理

1. 氟尿嘧啶（5-FU）

5-FU是尿嘧啶的嘧啶環(huán)5-位碳原子上的氫被氟原子取代而得到的，

合成的理論基礎(chǔ)是發(fā)現(xiàn)鼠肝癌組織較正常組織更易利用放射性核素標(biāo)記

的尿嘧啶，說明尿嘧啶存在不同的酶代謝途徑。目前在臨床上，5-FU主

要用于消化道腺癌、乳癌、及頭頸部鱗癌的治療,對5-FU細(xì)胞內(nèi)代謝過

程的詳細(xì)了解促進(jìn)了與生化調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合使用，增強(qiáng)了5-FU的細(xì)胞毒

性。

1.1 5-FU的激活與分解途徑

5-FU在細(xì)胞內(nèi)通過一系列的酶促反應(yīng)作用于核苷酸的形成，其代謝

活動可能以以下兩條途徑中的一條為主：

①5-FU(

胸苷磷酸化酶

TP) FdUrd(

胸苷激

酶

TK)→FdUMP→FdUDP→FdUTP（

參與DNA合成

）

②5-FU（

乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶

OPRT） FUMP→FUDP→FUTP(

參與RNA

合成

) (

尿苷磷酸化酶

UP)

FUrD(

尿苷激酶

UK)

其中由OPRT酶催化的途徑可能是正常組織代謝5-FU的主要途徑

（

Oxo？

），因?yàn)楹塑账岬拇x產(chǎn)物別嘌呤醇對該途徑的抑制作用降低了

5-FU對骨髓和胃腸道粘膜的毒性反應(yīng)。而且發(fā)現(xiàn)在一些種類的癌細(xì)胞

中，代謝5-FU主要通過TP和UP的作用。不過雖然某一類癌細(xì)胞中某一

代謝途徑占優(yōu)勢，但兩條途徑通常都會被利用。

5-FU的分解途徑如下：

5-FU（二氫吡啶脫氫酶DPD） DHFU（

二氫嘧啶酶

） FUPA

FBAL

（二氫氟尿嘧啶） (α氟脲基-丙酸) （氟-β丙氨酸）

DPD催化5-FU還原成二氫氟尿嘧啶的反應(yīng)是5-FU分解代謝的初始

限速反應(yīng)，5-乙炔基尿嘧啶是DPD的滅活劑，同時(shí)口服時(shí)5-FU的生物利

用度接近100% DPD的活性影響 5- FU的抗腫瘤活性，但是，大劑量的

DPD的缺失與5-FU用藥后的嚴(yán)重毒性反應(yīng)相關(guān)。

1.2 5-FU的作用機(jī)制

1.2.1 對胸苷酸合成酶（TS）的抑制作用

FdUMP與胸苷酸合成酶(TS)緊密結(jié)合阻止dTMP的合成，dTMP是

生成dTTP的關(guān)鍵底物，而dTTP是DNA的合成和修復(fù)的必需物質(zhì)。

功能性TS是由兩個相同亞基組成的二聚體，每個亞基上有一個核

酸結(jié)合位點(diǎn)和兩個特殊的葉酸鹽合成位點(diǎn)。FdUMP與dUMP競爭結(jié)合TS

催化位點(diǎn)，在正常由dUMP甲基化生成dTMP的過程中，葉酸（5，10-

CHFH4）上甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)移到dUMP是伴隨嘧啶第5個碳原子上氫原子丟

失過程而發(fā)生，但這個丟失過程不可能發(fā)生在FdUMP上牢固連接的F原

子上，并且 TS被局限在一個可逆性較慢的“三元復(fù)合體”中（TS、葉

酸、FdUMP），TS的生理功能受阻，隨后的“胸嘧啶缺乏狀態(tài)”對分裂

活躍的細(xì)胞產(chǎn)生毒性。