一種高純度5-氟尿嘧啶合成工藝研究

2024年3月31日發(作者：化學植筋)

一種高純度5-氟尿嘧啶合成工藝研究

陳小林

陳小林

研究生袁工程師袁研究方向為醫藥研

發袁上海旭東海普藥業有限公司遙

22

摘要

以氟乙酸甲酯為起始物料，在甲醇鈉催化下與甲酸乙酯縮合得氟代丙

醛酸甲酯烯醇式鈉鹽

（化合物

IV），氟代丙醛酸甲酯烯醇式鈉鹽與固體

甲異脲（起始物料III）環合得到2-甲氧基-5-氟尿嘧啶（中間體V），

中

間體V在鹽酸中水解為5-氟尿嘧啶粗品，粗品經過二甲亞砜和水兩次

精制，得到符合EP標準的高純度原料藥。在n（氟乙酸甲酯）

：

n（甲醇

鈉）：n（甲酸乙酯）

：

n（固體甲異尿）=1頤2.2頤2.25頤2、縮合溫度30-40益、

縮

合時間9h、環合溫度35-45益、環合時間9h、水解溫度50益，酸濃度

4M）、二甲亞砜

（

5V）、水

（

10V）的最佳反應條件下，

目標化合物總摩爾

收率為：45.3%、HPLC純度躍99.9%，其結構經過LC-MS、H-NMR確認。

關鍵詞

5-氟尿嘧啶；合成；二甲亞砜；

氟乙酸甲酯；

2-甲氧基-5-氟尿嘧啶

中圖分類號:C07D239/553文獻標識碼:A

DOI：10.19694/2095-2457.2020.26.08

0引言

物，也是氟代嘧啶類抗腫瘤藥物的重要中間體。目前氟尿嘧啶的合成方法

5-氟尿嘧啶

（

5-FU）由Duschinsky等

[1]

于1957年首次合成，是一個重要的抗腫瘤藥

（根據

Scifinder

以尿嘧啶為原料，

調研）可歸納為

與惰性氣體

3種方法：

（N

直接氟化法，

稀釋的氟氣或活性含氟化合物反應直接合成目標產

縮合環合法及其他方法。直接氟化法是

2

）

物（5-氟尿嘧啶）

[2-4]

。此法工藝簡單，收率高，

但因氟氣來源少，

價格貴，

氟氣毒性大、對設

備的要求高等原因，在產業化生產過程中應用較少。

其他方法主要是以含氮雜環化合物

的衍生物為起始原料，此法原料難得，成本高，不適宜產業化

[5-6]

。

目前主流工業化路線為縮合環合法，以氟乙酸甲酯為起始物料，

經與甲酸乙酯在甲

醇鈉的催化下等到氟代丙醛酸甲酯烯醇式鈉鹽，此中間體與甲異脲（

固體或者液體）環

合成2-甲氧基-5-氟尿嘧啶，后經酸水解、

重結晶等過程得到

5-氟尿嘧啶

[7-10]

。此法路線

長，效率低，但原料廉價（國內有大宗商品），

反應條件溫和（未見嚴苛的反應條件），

易于

產業化，總體成本低廉而得到國內生產廠家的青睞。

圖1高純度5-氟尿嘧啶合成工藝反應路線示意圖

2020年第26期/總第320期

（

作者以外購氟乙酸甲酯為起始物料，在甲醇鈉的催化下與

甲酸乙酯縮合得到烯醇式鈉鹽（中間體IV），不純化直接與固體

甲異脲硫酸鹽環合成中間體V，然后在稀鹽酸下水解得到粗

品，粗品經過二甲亞砜、

水

2步精制，

得到

HPLC純度躍99.9%的

高純度成品。反應路線如圖1所示。

1試驗

1.1試劑與儀器

上述合成路線中用到的試劑及儀器如下：

1.1.1起始物料

氟乙酸甲酯

（

）-上海國藥-AR。

甲酸乙酯

（

）-南通市東欣化工有限公司-企業標準。

甲基異尿素硫酸單甲酯鹽（）-上海凌凱-企

業標準。

1.1.2其他物料

固體甲醇鈉

（

）-上海國藥-AR。

甲醇鈉甲醇溶液

（

）-上海凌凱-企業標準。

濃鹽酸（HCl）-上海國藥-AR。

1.1.3溶劑

甲苯

（

）-上海國藥-AR。

無水甲醇

（

CH3OH）-上海國藥-AR。

純化水

（

H2O）-自制-中國藥典2015年版。

二甲基亞砜

（

）-上海國藥-AR。

1.1.4

藥用活性炭

輔助材料

C-上海長興活性炭有限公司-藥用級。

1.1.5

天平

主要儀器及型號

（

Sartorious-型號：BSA4202S-CW）。

真空烘箱（上海禾氣玻璃儀器有限公司：DZF-6020）。

帶加熱磁力攪拌器（上海禾氣玻璃儀器有限公司：DF-

101S）

隔膜真空泵

。

（上海禾氣玻璃儀器有限公司：M22CHT）。

高壓液相儀（water-型號：e2695-2998PDA）。

液質聯用儀

（

Q-Tofmicro-型號：Q-Tofmicro）。

核磁共振波譜儀

（

BRUKER-型號：BRUKER-400）

1.2合成方法

1.2.1

（1）

氟代丙醛酸甲酯烯醇式鈉鹽

投料物料配比。

（化合物

IV）的合成

（2）合成步驟。

往干燥的三口反應瓶（3L）內加入甲苯，開始攪拌，氮氣置換

三次；繼續往反應瓶內加入固體甲醇鈉，

然后內溫降至

0耀15益；

往反應瓶內繼續滴加甲酸乙酯液體，

控制內溫

0耀20益，1h內滴

加完畢；滴加氟乙酸甲酯液體，控制內溫不超過30益，1h內滴

完；繼續攪拌升溫至30耀40益，保溫反應9h。此反應液無須處理

直接進行下一步。

表1化合物IV投料物料配比表

1.2.2

（1）

2-

投料物料配比。

甲氧基-5-氟尿嘧啶（

中間體

V）的合成

表2中間體V投料物料配比表

（2）合成步驟。

上述反應液轉入另一個5L的三口瓶中，氮氣置換三次，將

瓶內溫度冷卻至10益，開啟攪拌，依次加入甲醇鈉溶液、

固體甲異

脲，控制內溫35耀45益。保溫攪拌9h后，取樣送中控，

檢測含量，

若反應液中產物含量逸10.0%，則終止反應，進行下一步操作。若約

10.0%

后處理：

，則繼續反應，

加入水

并每隔

1.6L，攪拌

3小時取樣直至含量

30min使反應液溶清，

逸10.0%

停止攪拌，

。

靜置分層，將下層水相轉入至另外一個反應瓶中內。水相冷卻至

20耀35益

溫至10益

，滴加濃鹽酸，

，繼續攪拌30min

調節

后過濾。濾餅折干后約

pH至3耀4，析出大量淡黃色固體，

190.5g，摩爾

降

收率：60.6%。MSESI+=145.10（M+1）；1H-NMR（400MHZ，DMSO）

啄頤3.863

1.2.3

（s，3H），7.852-7.861（d，J=3.6，1H），12.853（s，1H）

（1）

粗品

投料物料配比。

（

VI）的合成

。

表3粗品淵VI冤投料物料配比表

（2）合成步驟。

往三口瓶

（

3L）中加入純化水

（

200ml），攪拌下加入2-甲

氧基-5-氟尿嘧啶化合物；氮氣置換3次后開始滴加鹽酸溶液

4M）），1h左右滴完；內溫升至50耀60益，保溫反應3h；取樣送

檢（HPLC中控），當液相結果中環合物含量臆5%（面積歸一法）

時，反應結束后，內溫冷卻至5耀15益，過濾，得粗品，

粗品折干重

月116.2g，摩爾收率：91.9%。

1.2.4粗品精制

Science&TechnologyVision

科技視界

23

（

1）投料物料配比。

表4粗品精致投料物料配比表

95.0%以上。

2.2粗品淵VI冤的條件優化

乙

此步水解反應主要考察不同的酸水解（

濃鹽酸、硫酸、

溶劑體積（

10V、

（

35依5益、酸），5V、3V），反應溫度45依5益、55依

5益）等工藝參數。

確定最佳工藝參數為：水解酸用濃鹽酸，水體積為5V，反

這步反應摩爾收率：91.9%。

2.3精制的條件優化

積篩選（3V、5V、10V）；第二步精制溶劑主要篩選溶劑體

（

5V、

（

5%、積10V、15V），藥用活性炭用量10%、15%）。

第一步精制溶劑選

5V的二甲亞砜重確定最佳工藝參數：

結晶；第二步精制溶劑選10V的水，活性炭選10%的量。兩步

重結晶摩爾收率為：71.4%，HPLC純度躍99.9%。

3總結

通過對本路線各中間體步驟的優化，總路線的摩爾收率

39.8%，HPLC純度99.9%以上（面積歸一法），整條反應路線未

且通過此路線得到

使用到特殊反應條件及試劑，適合工業化，

的產品質量超中國藥典及歐洲藥典標準。

參考文獻

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趙奇，等.5-

氟尿嘧啶的制備方法[P].CN104447576A.[10]李珊珊，孫智源，

應溫度為55依5益。

（1）二甲亞砜精制。

攪拌升溫至內溫

70耀將DMSO和粗品加入單口反應瓶內，

保溫攪拌

1h；80益，反應液溶清，開始降溫至內溫降至20耀25益，

保溫攪拌3h后過濾，得濾餅，濾餅無須干燥直接投下一步。

（2）水精制

將二甲亞砜精制得到的粗品加入純化水中，攪拌升溫至回

回流保溫

30mins，

濾液

流，反應液溶清，加入活性炭；趁熱過濾，

濾餅

50益真空干燥16h緩慢降溫至T=10益，析晶2小時后過濾，

后，得成品64.3g，摩爾總收率：71.4%。m.p.284.1-284.4（藥典：

（400MHZ，DMSO）啄頤7.721-7.736（d，J=6.0，1H），10.702（s，1H），

11.489（s，1H）。

2結果與討論

2.12-甲氧基-5-氟尿嘧啶淵中間體V冤的條件優化

2.1.1縮合反應

由于化合物IV是烯醇式鈉鹽，目前沒有很好的分析方法

282-286益）。MSESI+=131.10（M+1），153（M+Na）；1H-NMR

2）合成步驟。

（

DMF、

溶劑體

第一次精制溶劑篩選DMSO、H

2

O、丙酮），

來監控，故這步優化后直接做成中間體V，優化指標主要是通

過中間體V的收率及純度來衡量。主要優化參數為：

、堿當量（

1.5eq、堿的種類（甲醇鈉、氫氧化鈉、三乙胺）

（

25依5益、

甲

2.0eq、2.2eq、2.5eq）、縮合反應溫度35依5益、50依5益）、

（

4h、酸乙酯當量（2eq、2.25eq、3.0eq）、縮合反應時間9h、16h），

甲醇鈉（

2.2eq）

（

35依5益）確定這步最佳反應條件為：、反應溫度、

（

9h）甲酸乙酯用量（2.25eq）、反應時間。

2.1.2環合反應

環合反應可以通過高壓液相來監控，通過生成中間體V的

（

25依5益、環合反應溫度40依5益、50依5益）、環合反應甲醇鈉

當量（0.7eq、1eq、1.3eq）、固體甲異尿當量（1eq、2eq、3eq），確定

（

40依5益）

（

1.3eq）最優工藝參數為：環合溫度、環合堿當量、固體

（

2eq）甲異尿當量。

此兩步摩爾總收率：60.6%，中間體V的HPLC純度為

含量及純度兩個指標來優化各參數。具體優化參數如下：

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2020年第26期/總第320期