實驗五 苯妥英鋅（Phenytoin-Zn）的合成
一、目的要求
1. 學習二苯羥乙酸重排反應機理。
2. 掌握用三氯化鐵氧化的實驗方法。
二、實驗原理
苯妥英鋅可作為抗癲癇藥，用于治療癲癇大發作，也可用于三叉神經痛。苯妥英鋅化學名為5,5-二苯基乙內酰脲鋅，化學結構式為：
苯妥英鋅為白色粉末，mp.222~227℃（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。
合成路線如下：
3、主要試劑及參數：
1、實驗試劑(附錄1盡具體)
原料名稱 規格 用量 熔點 摩爾數 摩爾比 FeCl3.6H2O AR 7g mp.315℃ 冰醋酸 AR 7.5ml mp.16.6 ℃
安息香 1.25 g mp.137 ℃
尿素 CP 0.35 g mp. 110.6℃
氫氧化鈉 20% 3ml mp.318.4 ℃
乙醇 50% 5ml mp.-117.3℃
鹽酸 10% 適量 mp.-114.8℃
氨水 適量 mp.-77℃
ZnSO4·7H2O 3ml mp.100 ℃
2、實驗儀器：
圓底燒瓶，循環水真空泵，球形冷凝管，電子天平，溫度計， 布氏漏斗，電熱器，燒杯，移液管，玻璃棒，洗耳球，PH試紙等。
4、實驗方法步驟（附錄2步驟圖）
（一）聯苯甲酰的制備
在裝有球形冷凝器的250 mL圓底燒瓶中，依次加入FeCl3.6H2O（附注1）
14 g，冰醋酸15 mL，水6 mL及沸石一粒，在石棉網上直火加熱沸騰
5 min。
稍冷，加入安息香2.5 g及沸石一粒，加熱回流50 min。
稍冷，加水50 mL及沸石一粒，再加熱至沸騰后，將反應液傾入250 mL燒杯中，攪拌，放冷，析出黃色固體，抽濾。
結晶用少量水洗，干燥，得粗品，測熔點，mp.88~90℃，計算收率。
（二）苯妥英的制備
在裝有球形冷凝器的100 mL圓底燒瓶中，依次加入聯苯甲酰2 g（一定是確確的量？），尿素0.7 g，20% 氫氧化鈉（附注2）6 mL，50% 乙醇10 mL及沸石一粒，直火加熱，回流反應30 min，
然后加入沸水（冷水？）60 mL，活性碳0.3 g，煮沸脫色10 min，放冷過濾。
濾液用10 % （5%？）鹽酸調pH 6，析出結晶，抽濾。
結晶用少量水洗，干燥，得粗品，計算收率。
（三）苯妥英鋅的制備
將苯妥英0.5 g（以上的產品確確就0.5g?）置于50 mL燒杯中，加入氨水（15 mL NH3.H2O + 10mL H2O）， 盡量使苯妥英溶解，
如有不溶物抽濾除去。另取0.3 g ZnSO4.7H2O加3 mL水溶解，然后加到苯妥英銨水溶液中，析出白色沉淀，抽濾，結晶用少量水洗，干燥，得苯妥英鋅，
稱重，測分解點，計算收率。
（4）原始數據記錄
9：08開始實驗，攪拌，加熱 | 13:50沸騰，有回流，溫度為86℃ |
9：26開始沸騰 | 14：10TLC點樣，有兩點出現 |
9：31加入安息香 | 14：29用TLC再次點樣，出現一點 |
9：45紅色變成墨綠色，濃度升至160℃ | 14：52苯妥英鋅完成 |
9：54用TLC點樣，有兩點，加2gFecl3.6H2o | 15：15抽濾 |
10：56TLC點樣，有兩點加Fecl3.6H2o5g | 15：45加入ZnSO4，加熱反應，攪拌（取苯妥英4g） |
11：18TLC點樣，兩點，加2gFecl3.6H2o | 16：00抽濾 |
11：35TLC點樣，一點 | 16：07苯妥英鋅成品烘干 |
11：50抽濾 | 16：25測熔點，熔點為144℃ |
12：51稱重，聯苯甲酰10.0074g，測熔點84℃ | |
13：35在三口燒瓶中加入乙醇，NAOH，二苯乙醇酮，加熱 | |
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（5）實驗計算
取 二苯乙醇酮 10.0g, 反應全部生成 聯苯甲酰10.0g
取 聯苯甲酰4.0g 生成苯妥英鋅 2.8g
總產率＝聯苯甲酰產率×苯妥英鋅產率
＝212/226×(226×2)/669×2.8/4.0×100％
＝44.4％
（6）結構確證
1. 紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。
2. 核磁共振光譜法。
附注：
1、目前文獻中制備二苯乙二酮采用的催化劑主要有FeCl3。6H２O作氧化劑可以使反應在較為溫和的條件下進行，同時產率也有所提高。若產物呈油狀析出，應重新加熱溶解，然后靜置任其冷卻，必要時可用兩頭封口的毛細管代替玻璃棒擦瓶壁，或放入晶種以誘發結晶。硝酸作氧化劑，產生了大量腐蝕性的棕黃色NO2氣體，使用FeCl3.6H2O做氧化劑，可避免上述污染。氧化步驟中用FeCl3.6H2O代替硝酸，可以使反應在較溫和的條件下進行，而且收率有所提高。
2、在苯妥英的合成中，應分批加入１５％NａＯＨ溶液，若一次性加入，則會產生副反應，使溶液顏色過深，若脫色不完全所得產物呈黃色，且降低產率。本反應直接酸化得到苯妥英，如果是無定形的泥狀，則難以烘干，而且不純。此時可用８０％的乙醇進行重結晶，再用乙醇洗滌而純化，得到苯妥英的白色針狀晶體。
注釋：
1. 制備聯苯甲酰時，直火加熱至中沸，通過測其熔點控制質量。
2. 苯妥英鋅的分解點較高，測時應注意觀察。
討論：
1、苯妥英鈉與苯妥英鋅兩藥的毒性主要來源于苯妥英，與成鹽時選用的無機離子關系不大，同時也支持了王氏等提出的鋅離子在體內不易蓄積中毒的觀點。
2、苯妥英鈉是強堿弱酸鹽，水溶液堿性太強，（pH值在12以上），肌肉注射部位產生沉淀，靜脈注射則易產生靜脈炎，因而限制了它的臨川應用范圍。在動物實驗中，由于藥物水溶液與淚液pH的差值太大，必然產生刺激性。而苯妥英鋅是弱酸弱堿鹽，制成的混懸劑經測定，其pH 值在5~7范圍內，因此它的刺激性比苯妥英鈉較小。
