理化性質

2024年2月11日發(作者：《人性的弱點》)

第七節

理化性質

任何藥物均需及時抵達作用部位，并維持一定濃度和一定時間，才能與受體結合，產生一定的藥理效應，從而發揮預期的治療作用。血管外給藥是常用的給藥方式，大多數藥物在出現全身作用以前必須先被吸收。藥物必須有一定水溶性，才能通過體液的轉運。硫酸鋇不溶于水，進入體內后迅速排泄，不產生藥理作用。碳酸鋇雖不具水溶性，但在酸性的胃液內溶化為鋇離子，便呈現毒性。另一方面，藥物必先通過生物膜，才能進入細胞以內。生物體通過主動轉運。攝取氨基酸、糖類、嘌呤、嘧啶等生命必須物質；但藥物是外源物質，大多通過被動轉運方式擴散滲透通過生物膜。左旋的甲氨蝶呤或左旋多巴可通過主動轉運通過腸壁，但右旋體只能通過被動轉運吸收。

生物膜的主要成分是脂質，因此藥物必須有一定脂溶性，才能透過生物膜。水溶性與脂溶性是相矛盾的物理性質，水溶性大了脂溶性就小，藥物必須有合適的水溶性與脂溶性的平衡才有利于吸收與分布。

7.1 電離度與吸收

水是極化分子，有較大偶極矩值，與帶有電荷的離子間產生靜電引力，因而離子化的物質，在體液內是水合的。水合不但使離子體積增大，并使分子易溶于水，難溶于脂，因而更難通過生物膜。強酸或強堿是高度電離物質，不易滲入組織。弱酸或弱堿在體內部分電離，可經未電離分子型式通過生物膜。

溴芐銨(Bretylium)本有降壓作用，但因其為季銨鹽，很易電離為離子，致使吸收不良且不規則，影響藥效。磺酸是強酸，不易吸收，因而一般毒性很低， 無甚生物活性。嗎啡分子中的羥基如換以磺酸基，便失去鎮痛作用。巴比妥類藥物是烯醇型弱酸，不但口服吸收良好，且易透過血腦屏障 ，抑制中樞神經，產生鎮靜、催眠、麻醉等作用。

7.2 油水分配系數

除了電離度以外，氫鍵形成的趨勢也是支配藥物溶解于水的一個因素，氧及氮帶有孤對電子，對氫離子有親和力，因而有水溶趨向。COOH、R2PO4、CO、OH、NH2、NR2等基團也助長水溶。醚或硫醚鍵等導致親脂性增高。

藥物的水溶性與脂溶性間平衡用油水分配系數(以P表示。為了實驗方便，一般用正辛醇代表脂。

-P

7.3 親脂性

脂相藥物濃度水相藥物濃度

親脂性的物質才能擴散滲透細胞膜。在血液循環中的藥物進入中樞神經，也要通過高度親脂性的血腦屏障。

去甲腎上腺素帶有個3個羥基與1個氨基，都是親水性基團，因而這化合物水溶性較高，脂溶性較低，便不易透過血腦屏障而進入中樞神經。分中每增加一個CH2基，油水分配系數可增2～3倍。將羥基轉變為甲氧基，仙人球毒堿(mescaline)很易透入中樞神經，產生致幻作用。

CH3OHOHOCHCH2NH2OHCH3OCH3OCH2CH2NH2

去甲腎上腺素 仙人球毒堿

諾氟沙星(Norfloxacin)又稱氟哌酸，是優良的抗菌藥物，喹啉環上氮取代的是乙基。乙基如變換為環丙基，增加了一個CH2，增高了脂溶性，但基團的體積并未增大，不致影響與受體靠近。這化合物為環丙沙星(ciprofloxacin)，更易透過生物膜，抗感染作用也更強。

OFHNNNCH2CH3COOHHNFNNOCOOH

諾氟沙星 環丙沙星

紅霉素(Erythromycin)是十四員環內酯抗生素，因能治螺桿菌、軍團菌、支原體、衣原體等微生物感染的疾病而受重視，但吸收不夠好。將分子內第6位取代的羥基改換為甲氧基，增加一個CH2，成為克拉紅霉素(clarithromycin)，脂溶性增高，吸收也改善。

巴比妥類催眠藥例如戊巴比妥(pentobarbital)的氧改換為硫，成為硫巴比妥。由于硫的原子半徑比氧大，形成氫鍵的趨向減低，因而硫化合物比相應氧化合物的親水性降低，脂溶性便增高，因之硫噴妥(thiopental)吸收比巴比妥快，起效迅速，但又因被積貯體內的脂肪所吸收，催眠作用的持續時間較短。

C2H5CH3CH2CH2CHCH3CCO－NHCO－NHCOC2H5CH3CH2CH2CHCH3CCO－NHCO－NHCS

戊巴比妥 硫噴妥

7.4 親水性

抗癌生物堿喜樹堿(camptothecin)用以治療胃癌、頭和頸腫瘤及膀胱癌。由于喜樹堿不溶于水，應用時將其制成鈉鹽，但形成鈉鹽的同時打開了內酯環。 喜樹堿的抗癌作用是由于抑制拓樸異構化酶I(topoisomera I)，而抑制這酶需要完整的內酯環。在第7位引入N-甲基哌嗪甲基，這基團呈堿性，可形成水溶性的三氟乙酸鹽，抗癌作用更有增強。

NNONNOOOHONaOHOOHO

喜樹堿 鈉鹽

NCH3NONONOOHOOHOONONOONONCH3

可樂定(clonidine)不但降低動脈血壓，也能使青光眼患者眼壓降低。這藥物有較高親脂性，易于滲透血腦屏障，進入中樞神經，從而產生中樞性副作用。 在其苯環加進親水性的氨基取代，脂溶性便降低，可不產生中樞性副作用，但仍保持降低眼壓作用。

HNNClNHClHNNClNH2NHCl

可樂定 氨基可樂定

7.5 定量構效關系

從以上各節，可見藥理作用受到電荷分布、空間排列、油水分配因素影響。但是，前節敘述都是定性的。試將各種因素用物理化學參數表示，并與藥理作用間關系用一定數學方程來表示，是近年構效關系研究中十分活躍的課題，稱定量構效關系(QSAR)。從一個母體化合物(或稱先導化合物)引進各種取代基，回歸分析取代基的電子效應、空間效應，疏水效應等對藥理作用的影響。

電子效應采用Hammett取代常數δρ表示。計算某個取代基Y的常數，可將其取代在苯甲酸，從帶取代基的苯甲酸Y-C6H4-COOH與不帶取代的苯甲酸C6H5COOH的電離常數K求出。苯甲酸在于水中電離的ρ值定為1， 這樣就可計算各取代基的γ值。

K-YC6H4-COOH

δρ＝log

KC6H4COOH

立體效應采用Taft的立體參數Es代表。基團取代在乙酸甲酯，就會因空間障礙而減緩乙酸甲酯的水解速率。比較帶取代基與不帶取代基的乙酸甲酯在水與丙酮溶劑中酸水解的速率常數，并以甲基為標準，即可算出立體參數。

EsY=logKY-CH2COOCH3－logKCH3COOCH3

除了這些參數以外，其他理化數值也可應用于定量構效關系，例如還原電位、偶極矩、誘導與共軛效應，形成氫鍵與形成螯合物的能力，紅外光譜與核磁共振譜等也可用以代表

電子效應；取代基的范德華半徑或克分子振射率也可衡量立體效應。

將一個母體化合物引進各種取代基而產生的一些衍生物，其生物作用應是相應參數的函數，例如按線性模型：

log1/c=a + blogP + cδρ + dEs

式中C代表有一定生物作用時的濃度，a、b、c、d均為常數。通過測定幾個化合物的生物作用與參數，解聯立方程式即可算出各常數。常數確定后， 根據方程式可算出未知化合物的生物作用，這樣有助于找出高效新藥應帶有的取代基。

許多藥物的活性與油水分配系數有一定關系，但經多次試驗后發現活性與油水分配系數之間常不是簡單的線性關系，有許多實例中是拋物線關系。例如許多苯乙胺類化合物，

如苯丙胺(amphetamine)有致幻作用，帶有各種不同取代基的苯乙胺類化合物的各項參數經回歸計算歸納出致幻作用與logP的平方有直接關系：

logMU=-3.17(±1.61)+3.15(±1.33)logP－0.50(±0.25)(logP)

2

n=26 r=0.79 s=0.41

式中r為相關系數，s為標準差，n=26表示回歸了26個帶有R、R1、R2不同取代的化合物后得出的關系式。

定量構效關系的準確性，有賴于所采用的數學模型、參數及數據 數量與可靠性，經十余年的研究，對計算的方法已有很多進展與革新。

然而，前述定量構效關系的方法僅為二維方法，近年應用化學計量學方法，發展了三維定量構效關系，即根據藥物的三維結構所進行的定量構效關系研究，用定量構效關系與計算機圖形學相結合的構效關系，其內容為選擇一組對生物系統具有明確響應值的分子，根據一些預定的取向規則進行分子疊加，計算空間參數，檢驗所產生函數的自洽性與預測能力，這方法的運用將有可能發現先導化合物，從而有助于新藥結構的設計。

曾經改變連接酰胺鍵的R，試驗一系列半合成青霉素。將20個化合物的半數有效劑量作為C值，計算結果logP項是負數，表示親脂性愈高則抗菌作用愈弱，其原因由于親脂性高則與血漿蛋白結合而到不到作用部位。

SRCONH－CH－CHO＝CNCCH3CH3COOHCHlog1/c=-0.45(±0.10)logP+5.67(±0.16)

原來設計時將R盡量用龐大的基團，以便使四員環的內酰胺穩定不致裂解水解，但基團龐大則親脂性增高，不利于抗菌作用，從定量構效關系可見對藥物設計的助益。