DPYD基因多態(tài)性對5—FU等氟類藥物用藥指導的研究進展

2024年3月31日發(fā)(作者：比喻句的句子)

DPYD基因多態(tài)性對5—FU等氟類藥物用藥指導的研究進展

氟類藥物作為一類抗代謝藥物，已廣泛應用于各種實體腫瘤的治療。氟類藥物是尿嘧

啶的氟代衍生物，包括5-氟尿嘧啶（5-FU）、替加氟、卡莫氟、氟尿苷、脫氧氟尿苷以及

卡培他濱（希羅達）等。大約有80%以上的氟類藥物在肝臟中經(jīng)二氫嘧啶脫氫酶（DPD）

分解代謝為沒有活性的產(chǎn)物二氫氟尿嘧啶（DHFU）；另外約20%可被細胞迅速攝取且沿幾

種途徑迅速代謝轉化為活性代謝產(chǎn)物。DPD由DPYD（dihydropymidine

dehydrogena）基因編碼，是嘧啶類分解代謝的起始和限速酶，其酶活性的高低直接影

響著這些藥物在體內的毒性[1]。

迄今為止已確定DPYD基因有近40種不同的突變和多態(tài)性，其中10余種已有大量臨

床實驗資料及研究文獻發(fā)表，其中幾個主要影響酶活性的基因型：*2A在亞裔為0.15%、

高加索人0.9%；*13在亞裔為0、高加索人0.1%；rs67376798在亞裔人群中無確切研究

資料，在高加索人中為1.1%。DPYD*9A基因突變在亞裔人群中為3.2%、高加索人中為

18.2%、黑人為13.7%。曾有報道DPYD*9A基因突變會引起DPD酶活性下降進而導致

5-FU類藥毒性增加[2]，但2014年根據(jù)最新研究結果[3]，CPIC已將其列為不影響DPD

活性的基因型。

1 DYPD基因多態(tài)性現(xiàn)狀

導致DPD失活的最常見的一處為DPYD的剪切位點突變（IVS14+1G>A，DPYD*2A），

造成外顯子14缺失，患者有明顯的DPD功能不全，使得氟類藥物的合成途徑活躍、降解

代謝減慢，其活性代謝產(chǎn)物的累積可以導致血液、神經(jīng)以及消化系統(tǒng)的毒性，這些嚴重毒

副作用有時甚至是致命的[4，5]。有研究者對接受5-FU化療并且出現(xiàn)WHO3-4級毒副作

用的患者進行DPD基因型分析發(fā)現(xiàn)，其中有24～28%患者的DPYD基因存在

IVS14+1G>A變異（包括純合子和雜合子），雜合子時DPD酶活性下降30～70%，純合

子時則無DPD酶活性[6]。除DPYD*2A之外，DPYD*13[7]和rs67376798[8]也有類似的

作用，大量臨床資料已確認這兩種基因多態(tài)性可導致DPD酶活性顯著下降或失活，導致氟

類藥物毒性增強。

2 DYPD基因多態(tài)性指導氟類藥物用藥

美國臨床藥物基因組學執(zhí)行委員會（Clinical Pharmacogenetics Implementation

Consortium，CPIC）在2013年更新的氟類藥物用藥指南中指出：對有DPYD*2A、*13

及rs67376798基因雜合子突變的患者使用氟類藥物時，起始量應為正常起始量的50%，

然后根據(jù)患者的情況調整藥量；對有DPYD*2A、*13及rs67376798基因純合子突變的患

者，應避免使用氟類藥物。見表1。

參考文獻：

[1]Longley DB，Harkin DP，Johnston PG.5-fluorouracil：mechanisms of action

and clinical strategies[J].Nat Rev Cancer，2003，3：330-338.

[2]Offer SM，Lee AM，Mattison LK，F(xiàn)ossum C，Wegner NJ，Diasio RB.A DPYD

variant（Y186C）in individuals of African ancestry is associated with reduced DPD

enzyme activity[J].Clin Pharmacol Ther，2013，94（1）：158-166.

[3]He YF，Wei W，Zhang X，et is of the DPYD gene implicated in

5-fluorouracil catabolism in Chine cancer patients[J].J Clin Pharm Ther，2008，

33（3）：307-314.

[4]Van Kuilenburg AB，Van Lenthe H，Tromp A，et ls in the diagnosis of

patients with a partial dihydropyrimidine dehydrogena deficiency[J].Clin Chem，

2000，46：9-17.

[5]Van Kuilenburg， zygosity for a point mutation in an invariant

splice donor site of dihydropyrimidine dehydrogena and vere 5-uorouracil

related toxicity[J].，1997，33：2258-2264.

[6]Raida M，Schwabe W，Hausler P，et ence of a common point

mutation in the dihydropyrimidine dehydrogena（DPD）gene within the

5’-splice donor site of intron 14 in patients with vere 5-fluorouracil（5-FU）

-related toxicity compared with controls[J].Clin Cancer Res，2001，7：2832-2839.

[7]Morel，al relevance of different dihydropyrimidine dehydrogena

gene single nucleotide polymorphisms on 5-fluorouracil tolerance[J].Molecular

cancer therapeutics，2006，5：2895-2904.

[8]Loganayagam，A.，Arenas-Hernandez，M.，F(xiàn)airbanks，L.，et

contribution of deleterious DPYD gene quence variants to fluoropyrimidine

toxicity in British cancer patients[J].Cancer chemotherapy and pharmacology，

2010，65：403-406.

編輯/許言