槲皮素對腫瘤作用的研究現(xiàn)狀

2024年4月2日發(fā)(作者：項目進(jìn)展匯報)

實用醫(yī)學(xué)雜志２０１０年第２６卷第１８期　

?

綜述?　

槲皮素對腫瘤作用的研究現(xiàn)狀　

林增海孟勇　馬濤　

可　

２００８年４月２９日衛(wèi)生部發(fā)布第　射槲皮素（５０　ｍｇ／ｋｇ），可減小腫瘤體　

治療后的癌細(xì)胞普遍出現(xiàn)凋亡現(xiàn)象．

三次全國死因凋查結(jié)果表明．城鄉(xiāng)居民　積，并減少腫瘤組織中ＨＳＰ７０水平。提　

能與其增加Ｂａｘ表達(dá)，但降低Ｂｃｌ一２表　

惡性腫瘤病死率屬于世界較高水平，并　

呈持續(xù)增長趨勢。防治腫瘤刻不容緩，　

而廣泛存在于多種水果和蔬菜中的黃　

酮類化合物槲皮素與腫瘤發(fā)生發(fā)展關(guān)　

系密切。本文就槲皮素在抗腫瘤方面的　

實驗及作用機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。　

１槲皮素對腫瘤作用的實驗研究　

１．１消化系統(tǒng)腫瘤　

１．１．１結(jié)腸癌在槲皮素治療人結(jié)腸　

癌ＳＷ４８０細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)．槲皮素能　

減少Ⅱ型細(xì)胞角蛋白８、還原型輔酶Ｉ　

脫氫酶一Ｆｅ—ｓ蛋白一３的表達(dá)，另外又　

增加另一個屬于鈣依賴磷脂結(jié)合蛋白　

家族的蛋白表達(dá)．這些特殊蛋白表達(dá)水　

平的改變可能成為槲皮素防治結(jié)腸癌　

的基礎(chǔ)。　

１．１．２肝癌槲皮素通過誘導(dǎo)細(xì)胞周　

期停滯和細(xì)胞凋亡而抑制肝癌ＨｅｐＧ２　

細(xì)胞增殖。槲皮素激發(fā)ｐ２１表達(dá)及抑制　

細(xì)胞周期蛋白Ｄ１表達(dá)，從而促使細(xì)胞　

周期停滯；槲皮素亦能提高Ｂａｘ／Ｂｅ１　２　

比率而促使細(xì)胞凋亡：槲皮素還可在　

ｍＲＮＡ和蛋白水平上穩(wěn)定ｐ５３，而使　

ｐ５３依賴性肝癌ＨｅｐＧ２細(xì)胞的細(xì)胞周　

期停滯及凋亡。提示槲皮素促使肝癌細(xì)　

胞周期停滯及凋亡是經(jīng)多個分子途徑　

調(diào)節(jié)而實現(xiàn)的。　

１．１．３胰腺癌胰腺癌因其自身有抗　

凋亡作用而對化療敏感性差。而　

Ａｇｈｄａｓｓｉ等…研究發(fā)現(xiàn)，與正常胰腺導(dǎo)　

管細(xì)胞比較，熱休克蛋白７０（ｈｅａｔ　ｓｈｏｃｋ　

ｐｒｏｔｅｉｎｓ　７０．ＨＳＰ７０）在胰腺癌中表達(dá)明　

顯增加。經(jīng)過每日定期給予裸鼠靜脈注　

ｄｏｉ：１０．３９６９￣．ｉｓｓｎ．１００６‘５７２５．２０１０．１８．０７９　

基金項目：２００９年廣東省科技計劃項　

目經(jīng)費(fèi)資助（編號：２００９Ｂ０３０８０１３２１）　

作者單位：５１５０４１汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第　

一

附屬醫(yī)院肝膽外科　

通信作者：馬濤Ｅ．ｍａｉｌ：ＬＺＨ１９８４３３１　

＠ｓｏｈｕ　ｃｏｎ　

示ＨＳＰ７０在腫瘤凋亡中扮演著重要的　

角色，選擇性去除ＨＳＰ７０可被應(yīng)用于　

誘發(fā)胰腺癌細(xì)胞凋亡。　

１．２　白血病　Ｂｒｉｓｄｅｌｌｉ等報道ｌ２＿，２５　

ｍ的槲皮素能抑制白血病Ｋ５６２細(xì)胞　

生長，它是通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡蛋白酶一３　

和細(xì)胞色素Ｃ表達(dá)而導(dǎo)致Ｋ５６２細(xì)胞　

凋亡，而且明顯地使Ｋ５６２細(xì)胞在Ｇｚ／Ｍ　

期聚集。另外還發(fā)現(xiàn)，Ｋ５６２細(xì)胞對槲皮　

素反應(yīng)敏感，可能與其細(xì)胞內(nèi)含有更高　

濃度的谷胱苷肽有關(guān)。　

１－３乳腺癌　Ｃｈｏｉ等［，］研究發(fā)現(xiàn)，用　

槲皮素從不同濃度（１～１００　ｌａ，ｍｏｌ／Ｌ）、　

不同時間（３～２４　ｈ）治療乳腺癌ＭＤＡ—　

ＭＢ一４５３細(xì)胞，細(xì)胞生長明顯減少，并呈　

時間及濃度依賴性。槲皮素明顯地增加　

了Ｇ０／Ｇ．期的細(xì)胞數(shù)量；膜聯(lián)蛋白分析　

進(jìn)一步提示，槲皮素還能夠促使癌細(xì)胞　

凋亡。提示槲皮素對乳腺癌細(xì)胞生長有　

明顯抑制作用。　

１．４卵巢癌Ｌｕｏ等［４］報道，槲皮素能　

抑制卵巢癌細(xì)胞ＯＶＣＡＲ一３生長，呈劑　

量依賴性。ＲＴ—ＰＣＲ和ＥＬＩＳＡ分析發(fā)　

現(xiàn)，槲皮素有效抑制ＯＶＣＡＲ　３細(xì)胞生　

長和血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)。提示槲皮　

素可有效預(yù)防卵巢癌發(fā)生。　

１．５肺癌Ｋａｍａｒａｊ等Ｉｓ］研究表明，在　

用槲皮素治療苯并芘誘導(dǎo)的小白鼠肺　

癌模型中．槲皮素預(yù)防肺癌的效應(yīng)比治　

療肺癌效果更明顯．因為它通過減少脂　

質(zhì)過氧化反應(yīng)、清除自由基和增強(qiáng)抗氧　

化劑效能而起抗癌作用。可以推測，槲　

皮素抗氧化作用也可能是其防癌的一　

個機(jī)制。　

１．６其他腫瘤研究還發(fā)現(xiàn)．槲皮素　

對前列腺癌、黑色素瘤、胃癌、膀胱癌、　

鼻咽癌、膽囊癌、宮頸癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤　

等不同腫瘤細(xì)胞均有抑制作用，并可促　

使其細(xì)胞凋亡。　

２槲皮素抗腫瘤作用機(jī)制　

２．１對細(xì)胞毒性的作用　

２．１．１　對細(xì)胞凋亡的作用　經(jīng)槲皮素　

達(dá)有關(guān)：還可能與其增加細(xì)胞凋亡蛋白　

酶一３和聚（腺苷二磷酸一核糖）聚合酶　

表達(dá)有關(guān)［３］。此外，槲皮素抑制ＨＳＰ７０　

亦可誘發(fā)癌細(xì)胞凋亡…。說明槲皮素存　

在多種途徑促使癌細(xì)胞凋亡，也說明其　

具有抗癌活性。　

２．１．２對細(xì)胞周期的影響低濃度槲　

皮素能明顯抑制癌細(xì)胞增殖，它是通過　

使細(xì)胞周期阻滯于Ｇ　期而實現(xiàn)的。槲　

皮素誘導(dǎo)ｐ２１蛋白激酶抑制與減少Ｒｂ　

蛋白磷酸化。這一過程可通過捕獲　

Ｅ２Ｆ１而抑制Ｇ　／Ｓ期細(xì)胞周期進(jìn)展。低　

濃度槲皮素誘導(dǎo)溫和ＤＮＡ損傷和使檢　

查點激酶２激活，這是槲皮素主要調(diào)節(jié)　

ｐ２１表達(dá)的方式。另外，槲皮素下調(diào)細(xì)　

胞周期蛋白Ｂ１和周期素依賴性蛋白激　

酶１的表達(dá)，而這兩者是調(diào)節(jié)Ｇｚ，／Ｍ細(xì)　

胞周期進(jìn)展的主要成分。并且槲皮素通　

過抑制關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子ＮＦ—Ｙ對細(xì)胞周　

期蛋白Ｂｌ基因啟動子的復(fù)原而抑制轉(zhuǎn)　

錄過程。表明槲皮素可通過抑制細(xì)胞周　

期進(jìn)程而實現(xiàn)對腫瘤化學(xué)預(yù)防作用。　

２．２對相關(guān)蛋白／酶的作用　

２．２．１　對ＨＳＰ７０的作用ＨＳＰ７０常在　

惡性腫瘤中過度表達(dá)，并防止癌細(xì)胞凋　

亡以適應(yīng)各種應(yīng)激反應(yīng)，而槲皮素則能　

抑制ＨＳＰＴＯ表達(dá)并誘發(fā)癌細(xì)胞凋亡。　

Ｓｈｅｎ等［６］報道，槲皮素能抑制由熱休克　

誘導(dǎo)的白血病Ｋ５６２／Ａ細(xì)胞ＨＳＰ７０和　

Ｐ—ｇＰ過量表達(dá)。有研究Ⅲ發(fā)現(xiàn)，槲皮素　

可能是在轉(zhuǎn)錄水平抑制ＨＳＰＴ０合成，　

它能抑制熱休克因子（ｈｅａｔ　ｓｈｏｃｋ　

ｆａｃｔｏｒ．ＨＳＦ）活性及抑制ＨＳＦ與熱休克　

元件結(jié)合．并通過影響ＨＳＦ構(gòu)象改變　

而抑制ＨＳＦ獲得ＤＮＡ結(jié)合能力。　

２．２．２對間隙連接蛋白４３（Ｃｏｎｎｅｘｉｎ４３，　

Ｃｘ４３）的作用連接蛋白可能有抑制腫　

瘤生長的獨(dú)立功能．而槲皮素能增加　

Ｃｘ４３，并抑制乳腺癌ＭＤＡ．ＭＢ一２３１細(xì)　

胞增殖。　

２．２．３對ＲＮＡ聚合酶的作用　文獻(xiàn)［４］　

報道，槲皮素處理ＨＬ．６０細(xì)胞后，體外　

實用醫(yī)學(xué)雜志２０１０年第２６卷第１８期　

核轉(zhuǎn)錄活性降低，總ＲＮＡ聚合酶活性　生長因子生成。白藜蘆醇和槲皮素能分　

尤其是ＲＮＡ聚合酶Ⅱ活性受抑制，并　別誘導(dǎo)１０％～３０％和４０％～６０％的癌　

ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ［Ｊ］．Ｎｕｔｒｉ　Ｃａｎ，２００８，６０　

（６）：８００－８０９．　

呈時間和劑量依賴性。　

２．３對性激素的作用

報道．槲皮素和三苯氧胺都是通過與Ⅱ　

５］Ｋａｍ￣ａｊ　Ｓ，Ｖｉｎｏｄｈｋｕｍｅｒ　Ｒ，Ｎａｎｄａｋｕ—　

細(xì)胞凋亡。提示這種抗氧化作用可能是　

［

ｍａｒ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ　ｏｎ　

Ｃａｈａｇｉｒｏｎｅ等ｌｌ２］　它們防癌主要特性之一。　

２．７抑制侵襲、轉(zhuǎn)移作用　基質(zhì)金屬　

ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ　ｓｔａｔｕｓ　ａｎｄ　ｔｕｍｏｒ　ｍａｒｋｅｒｓ　ｉｎ　

ｔｈｅ　ｌｕｎｇ　ａｎｄ　ｓｅｒｕｍ　ｏｆ　ｍｉｃｅ　ｔｒｅａｔｅｄ　

型雌激素結(jié)合部位特異性相結(jié)合而起　蛋白酶２和９參與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)　

抑制人肺癌細(xì)胞生長的作用。Ｈｕｉｑｉｎｇ　

移。槲皮素能抑制ＴＰＡ誘發(fā)的基質(zhì)金　

ｗｉｔｈ　ｂｅｎｚｏ（ａ）ｐｙｒｅｎｅ［Ｊ］．Ｂｉｏｌ　Ｐｈａｒｍ　

Ｂｕｌｌ，２００７，３０（１２）：２２６８－２２７３．　

等　報道．槲皮素能抑制前列腺癌細(xì)胞　屬蛋白酶一９（ｍａｔｒｉｘ　ｍｅｔａｌｌｏｐｒ０ｔｅｉｎａｓｅ一　

［６］Ｓｈｅｎ　Ｊ，Ｚｈａｎｇ　Ｗ，Ｗｕ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　

遍在轉(zhuǎn)錄因子Ｓｐｌ對雄激素受體　

９，ＭＭＰ一９）活性和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。　

ｓｙｎｅｒｇｑ＂ｓｔｉｃ　ｒｅｖｅｒｓａｌ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｍｕｈｉｄｒｕｇ　

（ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡＲ）啟動子的激活　

Ｖｉｊａｙａｂａｂｕ等Ｆ１２３亦報道，前列腺細(xì)胞　

作用及抑制Ｓｐｌ對ＡＲ轉(zhuǎn)錄激活功能　

的增強(qiáng)作用；但槲皮素對Ｓｐｌ表達(dá)卻無　

明顯影響。另外，槲皮素還能改變ＡＲ　

蛋白的翻譯后修飾。　

２．４對抑癌基因ｐ５３的作用Ｔａｎｉｇａｗａ　

等［２］指出．槲皮素能通過穩(wěn)定ｐ５３而抑　

制肝癌ＨｅｐＧ２細(xì)胞生長，槲皮素能誘　

導(dǎo)ｐ５３磷酸化和總ｐ５３蛋白表達(dá)，雖不　

能在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)ｐ５３　ｍＲＮＡ表達(dá)，卻　

可在后轉(zhuǎn)錄階段抑制ｐ５３　ｍＲＮＡ降解。　

提示穩(wěn)定ｐ５３表達(dá)是槲皮素治療癌癥　

的一個有效方法。　

２．５對信號傳導(dǎo)的作用　

２．５．１　對蛋白酪氨酸激酶（ｐｒｏｔｅｉｎ　

ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ．ＰＴＫ）的抑制作用　Ｉｎｄａｐ　

等［９］報道。槲皮素可通過抑制ＰＴＫ的活　

性抑制乳腺癌細(xì)胞生長。故可認(rèn)為，槲　

皮素可能通過抑制ＰＴＫ活性而發(fā)揮抗　

腫瘤作用。　

２．５．２　對蛋白激酶（ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ　Ｃ．　

ＰＫＣ）、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　

ｓｉｇｎａ１　ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｋｉｎａｓｅ，ＥＲＫ）、激活蛋　

白一１（ａｃｔｉｖａｔｏｒ　ｐｒｏｔｅｉｎ一１，ＡＰ一１）、激酶一１　

（ｋｉｎａｓｅ　１，ＭＥＫ１）、Ｒａｆｌ激酶的作用　

槲皮素能明顯抑制１２一Ｏ一十四烷　

酰法波醋酸酯一１３誘發(fā)的乳腺癌細(xì)胞　

中ＰＫＣ／ＥＲＫ／ＡＰ一１信號級聯(lián)放大的　

活性。Ｌｅｅ等＿ｌ０］報道槲皮素能抑制有　

絲分裂原激活蛋白／ＥＲＫ／ＭＥＫ１／Ｒａｆｌ　

激酶的活性，并減弱ＴＰＡ誘發(fā)的　

ＥＲＫ／Ｐ９０核糖體Ｓ６激酶磷酸化。總　

之，槲皮素通過抑制上述激酶活性　

而抑制癌細(xì)胞增殖并促使癌細(xì)胞凋　

亡，提示這可能是槲皮素的又一抗癌　

機(jī)制。　

２．６抗氧化作用Ｋａｉｎｄｌ等［１１］報道，　

白藜蘆醇和槲皮素均能有效防止脂肪　

酸氫過氧化物引起的氧化應(yīng)激損傷。這　

兩種藥物既能預(yù)防細(xì)胞內(nèi)過氧化氫生　

成，又能抑制環(huán)氧化酶一２和血管內(nèi)皮　

ＰＣ一３經(jīng)槲皮素處理后．癌細(xì)胞ＭＭＰ．２　

和ＭＭＰ一９分泌下降，并且活性減低，　

體外侵襲、轉(zhuǎn)移能力呈劑量依賴性下　

降。由此可推測，抑制癌細(xì)胞ＭＭＰｓ分　

泌是槲皮素抗癌功能的一個目標(biāo)靶子　

之一。　

總之，槲皮素是一種低毒性的植　

物黃酮類化合物．它的藥理學(xué)作用以　

及它對腫瘤細(xì)胞的生長抑制作用得到　

日益廣泛的研究。但目前對槲皮素抑　

制惡性腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移方面的研究仍　

較少。并且現(xiàn)在的研究主要集中在槲　

皮素對腫瘤臨床前期模型的作用上．　

進(jìn)一步研究是必需的，應(yīng)該增加各種　

與人類腫瘤密切相關(guān)的能進(jìn)行大量臨　

床試驗的動物臨床前期模型研究，研　

究槲皮素對體內(nèi)腫瘤細(xì)胞是否亦具有　

與其體外一致的或相似的生物學(xué)和藥　

理作用．及其對人體應(yīng)用的安全性及　

毒副作用。　

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（收稿：２００９—１１－２１編輯：李強(qiáng)）