槲皮素對肝臟的藥理作用研究進展

2024年4月2日發(作者：感動為話題的作文)

102ChineJournalofInformationonTCMMay2008Vol.15Suppl.

槲皮素對肝臟的藥理作用研究進展

辛秀,袁琳,王興,雷磊

(西南交通大學藥學院,四川峨眉山614202)

關鍵詞：槲皮素；乙肝病毒；肝癌；肝纖維化；藥理作用；綜述

中圖分類號：R285.5文獻標識碼：D文章編號：1005-5304(2008)S05-0102-03

TA102沙門氏菌落和IC203埃希氏菌屬的測試,槲皮素顯示出

了對過氧化氫物的抗誘變性,即顯示了它有清除自由基的保護

作用。在酵母菌株缺乏線粒體或細胞溶質過氧化歧化酶情況下

的實驗結果表明,槲皮素能通過誘導抗氧化來保護細胞。劉氏等

[7]

槲皮素(Quercetin,Que)作為一種具廣泛生理作用的天然

生物黃酮類化合物,廣泛存在于許多植物的花、葉、果實中。

多以苷的形式存在,如蘆丁、槲皮苷、金絲桃苷等,經酸水解可

得到槲皮素。槲皮素是多種中藥的活性成分,其來源廣泛,約有

100種中藥含有槲皮素。通過對槲皮素的實驗研究,發現其具

有多種藥理活性,如免疫增強功能、抗菌、抗病毒、鎮痛、

抑制血小板凝集

[4]

、舒張血管

[5]

等。近年來,以槲皮素為其主要

活性成分的中藥材,如趕黃草、瑞香狼毒、水芹和黃珠子草等

用來治療各種肝臟疾病也取得了較好的療效。筆者現就近年來

槲皮素對肝臟藥理作用的實驗研究進展綜述如下。

1清除自由基,抗氧化

肝肺綜合征(HepatopulmonarySyndrome,hps)為肝功能

不全,肺血管擴張和低氧血癥綜合征。肺內擴張導致肝硬化部

位血氧供應不足時就會發生肝肺綜合征,自由基在肝肺綜合征

進程中可能扮演了一個作用極其顯著的角色。而經研究發現,

黃酮類化合物能夠防止自由基的毒害作用。JTieppo等以

膽管結扎(bdl)引起的膽汁性肝硬化小鼠為模型,用槲皮素以

50mg/kg連續14d施給肝硬化小鼠,從小鼠身上抽取出骨髓

來對微核進行分析,對肺臟、肝臟活檢和抽取的血液用慧核實

驗來探明DNA的損害。結果顯示,在bdl小鼠中肺臟和肝臟的

微核和DNA損害顯著上升,而槲皮素對DNA沒有產生損害,同時

還減少了骨髓中微核細胞的損害。通過對氧化特別敏感的

[6]

[1][2][3]

用經二步膠原酶技術分離培養大鼠原代肝細胞,用100mmol/L無

水乙醇染毒細胞8h,作為酒精損傷模型的方法觀察槲皮素對

大鼠原代肝細胞酒精性氧化損傷的防護作用。乙醇染毒前經不

同劑量槲皮素(25～200mol/L)預作用不同時間(0～8h),觀

察槲皮素干預對細胞培養上清液中乳酸脫氫酶(LDH)、谷草轉

氨酶(AST)活性,丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH)水平和超氧化物

歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)活性的影響。結果顯示,大鼠

原代肝細胞經100mmol/L酒精暴露8h后,LDH、AST活性,MDA、

GSH含量和SOD、CAT活性與對照組相比,均有非常顯著性差異；

酒精暴露前1～4h經50～75mol/L槲皮素干預效果最明

顯,LDH、AST、MDA和GSH、SOD、CAT水平分別較酒精組非常

顯著性降低和升高。結論為槲皮素可能通過減少GSH耗竭、提

高抗氧化酶活性,抑制脂質過氧化來保護大鼠原代肝細胞抗酒

精性氧化損傷,保護作用呈劑量與時間效應關系。蘇氏等

[8]

發

現,槲皮素灌胃后對大鼠缺血再灌注損傷的肝臟具有明顯的保

護作用,其機制與增強肝臟抗氧化系統功能有關。但槲皮素在

細胞內的生物效應尚有爭議。董氏等在槲皮素對運動訓練大

鼠肝組織自由基代謝及運動能力影響實驗研究中,通過對大

[9]

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(收稿日期：2007-08-27,編輯：畢俊英)

2008年5月第15卷增刊中國中醫藥信息雜志103

鼠在安靜狀態、非力竭運動狀態及力竭運動狀態下肝組織中總

超氧化物歧化酶(T-SOD)、銅鋅超氧化物歧化酶(CuZn-SOD)、

谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、過氧化氫酶(CAT)活性及丙二

醛(MDA)含量的測定,分析了槲皮素對運動訓練大鼠肝組織自

由基代謝及運動能力的影響。結果表明,槲皮素對運動訓練大

鼠肝組織產生的自由基具有清除效果和保護作用,可減少運

動后因脂質過氧化產生的內源性自由基對機體的損傷,保護

細胞膜的完整性,從而增強抗氧化酶活力,提高大鼠運動能

力。

但槲皮素的清除氧自由基的作用是在一定的濃度范圍內發

揮的,Johnson等

[10]

通過實驗證實,低濃度槲皮素可以抑制氧

化應激所致的DNA損傷,高濃度槲皮素卻表現出促氧化性而

誘導DNA損傷。Chow等

[11]

觀察到10mol/L以下濃度的槲皮

素可明顯減少H

2

O

2

導致的過氧化產物生成,但在濃度200mol/L

時則表現出一定的細胞毒性。實驗結果顯示,乙醇染毒肝細胞

用50～75mol/L槲皮素預處理出現最佳干預效果,但當劑量

達到100mol/L及以上時,CAT的水平與酒精組無顯著性差

異。這說明槲皮素的防護作用有適宜的劑量范圍,高劑量可能

發揮促氧化作用,對肝細胞存在一定的毒性。

2抗乙型肝炎病毒

乙型肝炎為常見病、多發病,據1992－1995年全國病毒性

肝炎血清流行病學調查顯示,經統計,中國有6.9億人曾感染

過乙型肝炎病毒,其中1.2億是乙肝表面抗原攜帶者。目前對

乙肝的治療多采取綜合療法,其中抗病毒治療是主攻方向。

2.2.15細胞是乙型肝炎病毒基因組轉染的人肝癌細胞HepG2

系,其染色體內整合HBV全基因,可表達乙肝病毒的表面抗原

(HBsAg)及e抗原(HBeAg),并可分泌有感染性的乙肝病毒顆粒,

故2.2.15細胞常用作抗HBV藥物最初的體外篩選模型。楊氏

[12]

測定了瑞香狼毒(Stellerachamaejasme)中的槲皮素對HBV

的抑制作用,發現槲皮素對HepG22.2.15細胞分泌的HBsAg

的抑制率較高,為64.3%(拉米夫定為29.6%),但是對HBeAg的

抑制率較低,為25.8%(拉米夫定為35.4%)。

3抗肝癌

3.1抑制肝腫瘤細胞的增殖

王氏等

[13]

用聯合四唑鹽比色法研究槲皮素對腫瘤細胞生

長的抑制作用,使用流式細胞儀、電鏡及免疫細胞化學等方法

觀察槲皮素對肝腫瘤細胞株QGY、HepG2體外生長的影響。結

果證明,槲皮素對HepG2和QGY均有抑制作用,使G

0

/G

1

期細胞

增加,G

2

/M期和S期細胞減少,出現凋亡峰,電鏡下可凋亡小

體。48、72h后對HepG2的作用更明顯。免疫細胞化學顯示

使用槲皮素后,2種細胞中增殖細胞核抗原(PCNA)的陽性表達

均減弱,而P21WAF1的表達均增強,Bax僅在HepG2細胞中表達

增強。實驗結果表明,槲皮素對2種肝腫瘤細胞株都有一定的

抑制作用,可能主要通過增強2種細胞株的P21WAF1的表達及

減弱PCNA的表達誘導G

[14]

0

/G

1

期阻滯及細胞凋亡。宋氏等以

臺盼藍拒染法計數顯示,槲皮素抑制肝癌HepG2細胞增殖的作

用明顯,且呈濃度和時間依賴性,槲皮素處理48h后的半數抑

藥濃度(IC

50

)為25.5mol/L。形態學檢測顯示出細胞凋亡的

特征變化,流式細胞儀檢測表明,經10～20m/L的槲皮素處理,

肝癌HepG2細胞周期阻滯于G

0

/G

1

期,且HepG2細胞hTERT蛋白

和mRNA表達降低,端粒酶活性受抑制。結果提示,槲皮素能抑

制肝癌細胞的生長,呈時間、劑量依賴性,能誘導HepG2細胞發

生凋亡,其抑制增生與誘導凋亡的機制可能與下調hTERT基因

表達、抑制端粒酶活性、破壞端粒穩定性有關。

3.2抑制致癌劑、促癌劑的活性

人細胞色素P450是生物體內代謝的重要酶系,其中的

CYP1A1可被多環芳烴類誘導,能代謝活化多種環境致癌物(或

致突變物)使之成為最終致癌劑(或致突變劑),是多種腫瘤的

潛在危險因子

[15]

。ShiM等

[16]

通過對嚙齒類動物的實驗研究結

果提示,槲皮素具有抑制致癌劑、促癌劑的致癌、促癌作用,

發現槲皮素在濃度為50mmol/L時,抑制HCC細胞系BEL-7402,

HuH-7和HLE的擴散作用達到最大。朱氏等

[17]

發現當槲皮素作

用于人肝L-02細胞時,隨著槲皮素作用濃度和作用時間的增

加,人肝L-02細胞的人肝組織的9-乙氧基-3-異吩嗒哇酮-o-

脫乙基酶(EROD)活性逐漸下降,呈顯著的劑量依賴性。當槲皮

素作用于人肝組織時,隨著槲皮素作用濃度的增加,人肝組織

的EROD活性逐漸降低,但當槲皮素作用濃度為20mol/L時,

其活性又開始回升。

4抗肝纖維化

4.1抑制肝星狀細胞的活化和增殖

肝星狀細胞(Hepaticstellatecells,Hsc)是肝纖維化中

細胞外間質(Extracellularmatrix,Ecm)的主要產生細胞,其

大量增殖在肝纖維化的發生中起核心作用,抑制其增殖是抗肝

纖維的重要對策。盧氏等

[18]

在槲皮素抑制離體大鼠肝星狀細胞

增殖的研究中,用鏈酶蛋白酶和膠原酶原位灌流消化正常大鼠

肝臟,使用Nycodenz密度梯度離心分離肝星狀細胞,采用MTT

比色法、流式細胞術檢測細胞增殖水平。結果表明,槲皮素處

理組可顯著地抑制Hsc由G

0

/G

1

期進入S期,抑制了Hsc的增殖。

在細胞水平上證明了槲皮素可抑制Hsc增殖,相應減少細胞外

基質的合成,從而阻斷了肝纖維化的形成,表明槲皮素具有體

外抗肝纖維化作用。

4.2抑制膠原合成

無論是正常情況下還是病理條件下,Hsc都是肝臟Ⅰ型膠

原的主要產生細胞,Hsc激活后轉化為肌成纖維細胞(myati-

broblasts),能合成和分泌轉化生長因子β

1

(transforming

growthfactorβ

1

,TGFβ

1

),表達血小板源生長因子(platelet-

derivedgrowthfactor,PDGF)受體和TGFβ

1

受體等多種細胞

因子受體。PDGF和TGFβ

1

與相應受體結合后能促進Hsc大量

增殖及Ⅰ型膠原的表達和過度合成。因此,抑制或阻斷PDGF

和TGFβ

1

等纖維化因子的產生和作用對纖維化的防治有重要

的意義。槲皮素能濃度依賴地抑制TGFβ

1

誘導的細胞內膠原

合成,同時伴有降低α

1

(Ⅰ)原膠原mRNA表達的作用,顯著抑制

或阻斷纖維化細胞因子PDGF及TGFβ

1

對肝星狀細胞的作用,

具有體外抗肝纖維化的作用

[19]

。

徐氏等

[20]

進行的槲皮素抗小鼠日本血吸蟲肝纖維化的實

驗研究的結果提示,經槲皮素治療后肝纖維化組織病理損傷減

104ChineJournalofInformationonTCMMay2008Vol.15Suppl.

輕,肝組織中即早基因c-fos與c-un及基質金屬蛋白酶組織抑

制因子Ⅰ(TIMP1)和Ⅰ、Ⅲ型膠原含量均明顯低于感染對照組；

與吡喹酮組相比,c-junmRNA、Ⅰ、Ⅲ型膠原含量明顯降低,

而c-fosmRNA、TIMP1含量無顯著改變,提示其遠期抗血吸蟲

肝纖維化效果優于吡喹酮。

5保肝作用

槲皮素還可減輕肝細胞的病理損害,如對于肝細胞空泡

樣變性、線粒體腫脹、粗面內質網擴張等肝損傷達到保肝的

作用。何氏等

[21-22]

通過實驗觀察槲皮素對四氯化碳誘導大鼠

肝損傷的保護作用。結果提示,槲皮素組較模型組的ALT、AST

顯著降低(P<0.05)；肝細胞變性、壞死及炎癥反應明顯減輕。

實驗采用四氯化碳誘導的大鼠肝纖維化模型,通過酪氨酸蛋

白激酶抑制劑,研究干擾血小板源性生長因子(PDGF)受體后

增殖信號傳導通路的變化,觀察肝功能及肝臟病理改變。實驗

觀察到,肝損傷期槲皮素預防組的ALT、AST較模型組明顯減

低,說明肝細胞損傷程度輕于模型組。同時,病理學檢查及炎

癥分級也顯示槲皮素預防組的肝細胞變性、壞死,及炎性細胞

浸潤程度輕于模型組,說明槲皮素對肝損傷有一定的保護作

用。李氏等

[23]

在槲皮素對三硝基甲苯(TNT)染毒小鼠肝臟病理

形態學的影響研究中的實驗結果表明,TNT染毒小鼠的肝臟

病理變化以肝細胞腫脹、嗜酸性變及肝瘀血為其突出特征。

在TNT染毒的同時,給予小鼠口服槲皮素,可見肝損傷程度明

顯減輕,同時槲皮素還可促使病損肝組織的肝細胞再生。實驗

結果提示,槲皮素對TNT染毒小鼠肝損傷具有一定的保護作

用。

6結語

槲皮素對肝臟具有清除自由基、抗氧化、抗乙肝病毒、抗

肝癌、抗肝纖維化、保護肝損傷等藥理作用,是許多中藥材治

療肝臟疾病的有效活性成分?，F在以槲皮素為主要活性成分的

中藥材如趕黃草、黃珠子草、水芹等,被廣泛開發為治療黃疸

型肝炎、乙型肝炎等肝臟疾病的藥物,并已通過各種體內外及

臨床觀察,研究結果證明具有確切的治療效果。未來對槲皮素

治療肝臟疾病的研究方向,主要是通過多種含有槲皮素和其他

具有治療效果的活性成分的中藥材聯合治療各種肝病,而隨著

槲皮素抗肝癌的作用機制被逐漸闡明,其在肝臟腫瘤的防治上

將具有廣闊的應用前景。

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(收稿日期：2007-12-11,編輯：華強)