槲皮素的安全性、腸吸收動力學、藥理作用及在畜禽生產(chǎn)上的應(yīng)用

2024年4月2日發(fā)(作者：夜鶯的歌聲)

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槲皮素的安全性、腸吸收動力學、藥理作用及在畜禽

生產(chǎn)上的應(yīng)用

陳志剛 陳惠玉 雷紅宇 蘇建明*

（湖南農(nóng)業(yè)大學 動物醫(yī)學院）

摘 要

槲皮素是一種經(jīng)典的多酚類化合物，

主要存在于植物的葉、果實等部位。經(jīng)現(xiàn)代藥理學

技術(shù)證實，其具有廣泛的藥理活性，同時在動物科

學領(lǐng)域具有較好的生物學功能，利用價值較高。因

此，本文就槲皮素的安全性、腸吸收動力學、藥理

學作用以及在畜禽生產(chǎn)上的應(yīng)用進行了概述，為槲

皮素的深入研究與產(chǎn)品開發(fā)提供科學依據(jù)。

抗菌藥物給畜禽養(yǎng)殖中的疾病治療帶來了福

音，久而久之由于不合理的使用，也對畜禽和人

類的健康帶來了極大危害，如藥物中毒、誘發(fā)細

菌產(chǎn)生耐藥性等。隨著人民生活水平的不斷提高

和現(xiàn)代規(guī)模化養(yǎng)殖進程的不斷推進，人們對食源

性畜禽終端的用藥安全問題極為重視，為此一

些用于畜禽促生長的抗菌藥物也逐漸被定為“禁

用”或“限用”之列，予以了淘汰或控制。除了

疫苗和生物酶制劑，經(jīng)過幾千年實踐傳承至今的

中國傳統(tǒng)醫(yī)藥在疾病的預(yù)防與治療方面具有獨特

魅力，這也為一些草本植物及其天然分子用于畜

禽的促生長、疾病預(yù)防等提供了一定的實踐基

礎(chǔ)。隨著現(xiàn)代藥理學技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)證明許

多天然產(chǎn)物兼具多種生物活性功能。而槲皮素

（Quercetin, Que）作為黃酮類的代表分子，具有

較好的抗氧化、抗炎、抗腫瘤等多重藥理作用，

因此得到了研究人員的廣泛關(guān)注。

1 Que簡介

Que又稱槲黃素、槲黃酮等，是一種天然黃酮

類化合物，多以二水合物的形式存在，呈黃色針狀

結(jié)晶，可溶于甲醇等有機溶劑，但不溶于水等溶

劑。主要存在于水果、蔬菜等植物中。強氧化劑、

作者簡介：

陳志剛（1992—），男，碩士

通訊作者*：

蘇建明（1974 -），男，博士，副教授

強還原劑以及金屬離子（銅離子和鋁離子等）可降

低Que濃度，影響Que穩(wěn)定性（許廣人等，2017）。

其中，金屬離子干擾其穩(wěn)定性，主要是因為金屬離

子可以與其發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)。目前Que可以實現(xiàn)大規(guī)

模生產(chǎn)，市場上Que原料價格也較為便宜，這為Que

的深入開發(fā)與利用提供了經(jīng)濟成本上的優(yōu)勢。

2 Que安全性

關(guān)于Que的安全性至今還存在一定的爭議，但大

多數(shù)觀點支持Que屬于無毒物質(zhì)，安全性較高。馮香

安等（2012）研究證明Que安全性高，其急性毒性試

驗表明Que對小鼠的半數(shù)致死量在10 g/kg以上，基本

可以判定為無毒物質(zhì)，同時多個致突變試驗結(jié)果均為

陰性，不會誘導(dǎo)小鼠骨髓細胞與精子發(fā)生突變。陳鴻

雨等（2015）對Que提取液也進行了急性毒性試驗，

發(fā)現(xiàn)6 g/kg Que不會導(dǎo)致大鼠死亡，剖檢也無明顯的變

化，而且在其亞急性毒性試驗中的血常規(guī)、血液生

化指標以及組織形態(tài)學等均未見明顯的異常。Utesch

et al.（2008）也表明Que在大鼠體內(nèi)不會產(chǎn)生遺傳毒

性。但環(huán)飛等（2010）卻通過體外試驗發(fā)現(xiàn)Que對鼠

肺成纖維細胞有致突變性。國家食品藥品監(jiān)督管理總

局（2017）也發(fā)布了最新的世界衛(wèi)生組織國際癌癥研

究機構(gòu)致癌物清單，Que被列為3類致癌物，該類致癌

物的劃分依據(jù)為“對人類致癌性可疑，但尚無充分的

人體或動物數(shù)據(jù)”。體外試驗因缺乏動物機體完善的

調(diào)節(jié)機制，因此沒有確切的動物試驗數(shù)據(jù)作支撐，

就此判定Que存在安全風險的證據(jù)仍然不夠充分。所

以，基于現(xiàn)今的動物安全性評價試驗，在合理劑量范

圍內(nèi)，可以認為Que的安全性較高。

3 Que的腸吸收動力學

Que的腸吸收動力學研究主要是探究Que原藥

與相關(guān)制劑在體外腸細胞或在體動物腸道中的藥

物吸收效率。明確藥物的腸吸收動力學有助于藥

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物劑型的改良，提高口服藥物的生物利用度，同

時也可以為以腸道組織為作用靶點的藥物藥效學

研究的深入開展提供可靠的評估依據(jù)。蘇俊鋒等

（2002）以大鼠為研究對象，探究了Que在不同

腸段中吸收情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)十二指腸、回腸、結(jié)

腸與空腸均會吸收Que，其中Que單位長度吸收率

最高的為結(jié)腸，單位面積吸收率最高的為回腸。

在Caco-2細胞中，Que由絨毛面轉(zhuǎn)至基底面以及基

底面轉(zhuǎn)至絨毛面兩個轉(zhuǎn)運過程中的表觀滲透系數(shù)

較高，并顯著高于同屬黃酮化合物的蘆丁在相同

條件下的表觀滲透系數(shù)，可見Que能夠通過腸上

皮細胞，且Que更容易被腸細胞吸收（王海玲等,

2012）。Que納米乳在小腸下段吸收效果較好，且

其吸收呈現(xiàn)一級動力學過程，所以經(jīng)劑型改良的

納米制劑在增加藥物吸收度方面具有較大的積極

作用（李劍惠等, 2008）。李際紅等（2016）證明

了Que腸溶羥基乙酸納米粒在十二指腸與空腸的藥

物吸收速率常數(shù)高于回腸與結(jié)腸段。Que可以原藥

的形式直接穿過Caco-2細胞單層，而且在跨膜吸

收過程可以發(fā)生代謝轉(zhuǎn)化（李素云, 2010）。

4 Que主要藥理作用

4.1 抗菌作用

Que在體外通過破壞大腸桿菌與金葡萄球菌的

細胞壁與細胞膜發(fā)揮抗菌作用，其對革蘭氏陽性

菌的抑制作用強于革蘭氏陰性菌，而在雞體內(nèi)可

以降低沙門氏菌、大腸桿菌以及金葡萄菌的拷貝

數(shù)（Wang et al., 2018a）。秦曉蓉等（2009）采用

經(jīng)典的藥敏試驗對Que的抗菌活性進行了探究，

Que對金葡萄菌的抗菌效果最好。Que經(jīng)過化學改

性成金屬配合物后同樣具有抗菌活性，對金葡萄

菌與大腸桿菌的抗菌效果最優(yōu)，且Que配合物的

抑菌活性比Que更加穩(wěn)定（郭艷華，2013）。

4.2 抗病毒作用

李勤等（2012）發(fā)布了1篇關(guān)于Que治療人乳頭

狀瘤病毒陽性的宮頸鱗狀上皮不典型增生病人的

臨床治療報告，經(jīng)過治療后，藥物組病人轉(zhuǎn)陰率

為77.5 %，而對照組轉(zhuǎn)陰率為30.0 %，Que顯著提高

了乳頭狀瘤病毒的轉(zhuǎn)陰率。Que體外對甲型流感病

毒、登革病毒2型、柯薩奇B病毒與呼吸道合胞病毒

均有抑制作用，對登革病毒2型的治療指數(shù)最高，

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甲型流感病毒次之，最后為呼吸道合胞病毒與柯

薩奇B病毒（吳莎等, 2012）。另外，還有文獻表示

Que可以抑制1-型單純皰疹病毒（Lee et al., 2017）。

4.3 神經(jīng)保護作用

腦缺血是一種高死亡率的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

Park et al.（2018）以動脈阻塞誘發(fā)大鼠局灶性

腦缺血探究Que的神經(jīng)保護作用，結(jié)果表明Que

能明顯抑制Caspa-3的表達，減輕神經(jīng)元的損

害。γ-烯醇化酶主要在神經(jīng)元細胞中表達，是

糖酵解途徑中的一種神經(jīng)元特異性能量合成酶。

在腦缺血模型中，γ-烯醇化酶的表達下降，Que

則可通過促進γ-烯醇化酶表達，而γ-烯醇化

酶的表達可以進一步協(xié)助Que發(fā)揮神經(jīng)保護作用

（Jeon et al., 2017a）。青光眼屬于退行性神經(jīng)疾

病，然而Que能夠在體外通過改善視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)

細胞線粒體功能，抑制線粒體介導(dǎo)的細胞凋亡，

保護視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞，維持細胞存活和基本

功能（Gao et al., 2017）。此外，Que能夠通過降

低活性氧（ROS）等產(chǎn)生，促進超氧化物歧化酶

（SOD）、過氧化氫酶（CAT）等抗氧化酶活性

升高，修復(fù)坐骨神經(jīng)損傷（Chis et al., 2017）。

4.4 抗炎作用

輕微的炎性反應(yīng)有利于機體的健康，提高機

體的免疫力，但是嚴重的炎性反應(yīng)參與了許多疾

病的發(fā)生與發(fā)展，其有慢性與急性之分，其病理

變化有炎性細胞浸潤、增生等，對機體具有較大

的危害。類風濕關(guān)節(jié)炎是一種慢性自身免疫性疾

病，以關(guān)節(jié)病變、炎性細胞募集和促炎性細胞因

子水平升高為特征，而Que可以對抗關(guān)節(jié)炎癥，其

機制為抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）、 白細胞

介素1β（IL-1β）與環(huán)氧合酶2（COX-2） 等炎

性基因的表達（Guazelli et al., 2018）。LPS是一種

內(nèi)毒素，常用于建立體內(nèi)外的炎癥模型。Que對

LPS誘導(dǎo)的巨噬細胞炎性反應(yīng)具有抑制作用，通過

抑制一氧化氮（NO）、白細胞介素6（IL-6）的分

泌，并降低核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）、細胞外

信號調(diào)節(jié)激酶-1/2（ERK1/2）和C-Jun N末端激酶

（JNK）等蛋白的表達，緩解炎癥反應(yīng)（Lee et al.,

2018）。中性粒細胞在早期炎性反應(yīng)中扮演重要

的角色，對炎癥的出現(xiàn)、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸起到了關(guān)鍵

作用。Que處理中性粒細胞后，抑制LPS誘導(dǎo)下的

中性粒細胞合成和IL-6、IL-1β等炎癥因子的分

泌，下調(diào)中性粒細胞黏附分子的表達，從而避免

中性粒細胞黏附于血管內(nèi)皮細胞，減少炎癥細胞

向病灶浸潤（李昕等，2006；岳揚等，2005）。

相關(guān)研究證明，Que可通過調(diào)控NF-κB信號通路

抑制炎性因子的釋放，以及調(diào)控誘導(dǎo)性一氧化氮

合酶（iNOS）、環(huán)氧合酶-2（COX-2）等炎癥相

關(guān)基因的表達，發(fā)揮抗炎活性（Chen et al., 2017;

Chang et al., 2013; Choi et al., 2012）。

Que通過cAMP-Epac信號通路抑制炎癥細胞

因子的釋放，阻斷中性粒細胞募集，并以劑量依

賴的方式減少白蛋白滲漏，保護LPS誘導(dǎo)的小鼠

急性肝損傷（Wang et al., 2018b）。Que和白藜

蘆醇是兩個膳食多酚化合物，兩者組合可以通過

AMPKα1 / SIRT1信號通路抑制IL-6、TNF-α等

炎性因子的表達，緩解高脂飲食誘導(dǎo)的大鼠炎癥

反應(yīng)（Zhao et al., 2017）。

4.5 抗氧化作用

氧化損傷是當今的研究熱點之一，氧化應(yīng)激與

抗氧化應(yīng)激的平衡與否關(guān)系到機體的健康狀況。在

正常生理條件下，體內(nèi)的氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)處

于動態(tài)平衡，適度的ROS自由基對機體具有積極作

用，體內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)也會消除過量ROS，內(nèi)環(huán)境

處于穩(wěn)定狀態(tài)。而當機體氧化與抗氧化作用處于失

衡狀態(tài)時，會導(dǎo)致體內(nèi)ROS自由基產(chǎn)生過多，細胞

自身無法及時清除，進而導(dǎo)致動物機體的損傷（朱

若岑等, 2015）。氧化損傷過程中的一大特點就是

生物大分子損傷，生物大分子的持續(xù)損傷會導(dǎo)致

一些生理功能的逐漸喪失，引發(fā)多種疾病，然而

補充一些抗氧化劑顯得格外重要。熱量限制與Que

結(jié)合能顯著提高SOD、CAT和谷胱甘肽過氧化物酶

（GSH-PX）等內(nèi)源性抗氧化酶活性，降低谷胱甘

肽（GSH）含量、毒蛋白羰基含量，以及丙二醛

（MDA）、脂褐素、ROS、NO等水平，減少氧化

大分子損傷的積累（Alugoju et al., 2018）。

此外，Que還可以緩解由順鉑、黃曲霉毒素、

赭曲霉素等引起的氧化應(yīng)激，并調(diào)控相關(guān)細胞凋

亡基因（Ramyaa and Padma, 2013; Almaghrabi, 2015;

El-Nekeety, 2014）。由此可見，Que對多種誘導(dǎo)劑

引起的氧化應(yīng)激具有一定的抑制或保護作用，具有

顯著的抗氧化功能。氨基葡萄糖可誘導(dǎo)動脈粥樣硬

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化早期血管內(nèi)皮損傷，而Que能通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通

路有效抑制人臍靜脈內(nèi)皮細胞凋亡，以及炎性細胞

因子和內(nèi)皮素-1的表達，提高細胞活力以起到保

護效果，也可以通過TLR-NF-κB信號通路調(diào)節(jié)動

脈粥樣硬化（Cai et al., 2017; Bhaskar et al., 2016）。

Keap1/Nrf2是一個經(jīng)典的抗氧化信號通路。在

正常情況下，細胞中Nrf2蛋白保持“休眠”狀態(tài)，

一旦被其活化劑活化，就會遷移到細胞核中，影響

CAT與SOD等抗氧化酶的產(chǎn)生。有研究表明，Que

可以通過激活Keap1/Nrf2的抗氧化信號通路，調(diào)節(jié)

通路中Nrf2 mRNA和蛋白的表達，降低大鼠血清和

肝臟GSH含量，增強谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶活性，降低

谷氨酸半胱氨酸連接酶及肝谷胱甘肽還原酶mRNA

的表達，發(fā)揮肝臟保護作用（Gao et al., 2018; Ji et

al., 2015; Tanigawa et al., 2007）。

MAPK是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，包括

細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）、c-Jun N端激酶

（JNK）和P38 MAPK，可參與細胞炎癥、氧化應(yīng)

激、凋亡等多種生理過程。MAPK能夠?qū)⒓毎庑?/p>

號轉(zhuǎn)導(dǎo)至細胞，激活轉(zhuǎn)錄因子并調(diào)節(jié)基因的表達。

Que可通過P38、ERK1/2 MAPK通路調(diào)節(jié)大鼠肝GSH

代謝酶活性及 mRNA的表達（Gao et al., 2018）。

4.6 抗癌作用

關(guān)于癌癥的治療一直是研究的熱點，化療在殺

死癌細胞的同時，也會損傷正常的細胞，所以還需

要研發(fā)出更加安全的治療手段或藥物。目前。關(guān)于

中藥提取物，如Que等的抗癌活性研究也越來越受到

研究者的關(guān)注。Que可誘導(dǎo)癌細胞凋亡，抑制癌細胞

的生長和增殖（Wang et al., 2014）。有研究報道，Que

能夠通過調(diào)控包括Bax和Bcl-2等在內(nèi)的細胞凋亡基

因，使細胞周期阻滯在G2/M期，抑制人膠質(zhì)母細胞

瘤細胞系U251增殖和侵襲（Liu et al., 2017）。Que還可

以通過激活FoxO3a信號通路增加FasL的表達，誘導(dǎo)三

陰性乳腺癌細胞的細胞凋亡和細胞周期阻滯（Nguyen

et al., 2017）。Zhou et al.（2017a）通過皮下接種HepG2

細胞建立裸鼠腫瘤模型，然后腹腔注射Que，Que治

療組小鼠腫瘤生長延遲，日常行為無明顯變化，存

活率明顯改善，且促進了腫瘤細胞壞死。Que與金屬

離子螯合的能力較高，因此促使了一類新的具有更

廣泛藥理活性的分子的出現(xiàn)。Roy et al.（2018）的體

外和體內(nèi)研究結(jié)果表明，釕-Que復(fù)合物對結(jié)腸癌有

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潛在的化療活性，并誘導(dǎo)細胞凋亡。

4.7 其他作用

Que還具有抗抑郁、調(diào)節(jié)血糖血脂、保護心血

管以及免疫調(diào)節(jié)等作用（閆淑霞等，2015；許廣

人等，2016）。

5 Que在畜禽養(yǎng)殖中應(yīng)用

5.1 Que在雞養(yǎng)殖中應(yīng)用

動物腸道中存在大量的有害菌與益生菌，

若有害菌在腸道占據(jù)優(yōu)勢地位，則會導(dǎo)致腸道

發(fā)病。Que被雞攝入后在體內(nèi)具有降低金葡萄菌

等有害菌數(shù)量，升高有益菌的水平，使有益菌

成為腸道的優(yōu)勢菌，維持腸道健康（Wang et al.,

2018a）。Que對雞的生產(chǎn)性能與生長性能具有正

面調(diào)節(jié)作用，改善蛋品質(zhì)和蛋組分，如升提高蛋

殼強度、蛋殼厚度，降低蛋黃膽固醇，促進脂肪

分解，抑制脂質(zhì)過度沉積等（李霞等, 2015; Liu et

al., 2013）。而且，飼糧中添加0.5g/kg和1g/kg的

Que能夠增加飼料轉(zhuǎn)化率，明顯改善肌肉的氧化穩(wěn)

定性，但不影響肝臟與脾臟等器官重量和肉品質(zhì)

性狀（Goliomytis et al., 2014）。此外，Que可修復(fù)

鎘損傷的雞顆粒細胞的功能，保護產(chǎn)蛋雞的生殖

系統(tǒng)（賈玉東等, 2010）。可見，Que在肉雞與蛋

雞日糧中的應(yīng)用可以提高動物健康水平，提高生

長與生產(chǎn)性能，增加雞業(yè)養(yǎng)殖的經(jīng)濟盈利空間。

5.2 Que在羊養(yǎng)殖中應(yīng)用

金屬鎘具有較高的生殖毒性，誘導(dǎo)山羊精

子和植入前胚胎發(fā)生氧化應(yīng)激，影響母山羊受

孕和胚胎發(fā)育。Que能夠降低山羊精子中鎘離子

含量、ROS以及MDA等脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，增加

SOD、CAT等抗氧化酶的活性，從而改善精子體

外保存和胚胎發(fā)育過程中的存活率、活力、膜完

整性和線粒體活性（Mao et al., 2018）。添加10

μM Que與乙酰二甲胺聯(lián)用可改善山羊精子運動能

力，抑制凍融后的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，有效保護冷

凍精子（Seifi-Jamadi et al., 2017）。Que對精子等

生殖細胞或組織的保護作用，有助于提高山羊的

產(chǎn)仔率，減少山羊養(yǎng)殖的經(jīng)濟損失。

5.3 Que在豬養(yǎng)殖中應(yīng)用

Que可以增加育肥豬平均日增重，提高育肥豬

的生長性能（鄒軼等, 2014）。豬在運輸應(yīng)激狀態(tài)

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2018·6

下的腸道完整性、腸道氧化還原狀態(tài)均會受到影

響。Que能明顯降低運輸應(yīng)激下的ROS和MDA水

平，增加空腸絨毛高度以及緊密連接蛋白Occludin

mRNA等的表達，調(diào)節(jié)MAPK與NF-κB等信號通路

以減少炎性反應(yīng)與氧化損傷（Zou et al., 2016a）。

減輕豬在運輸過程中的腸道損傷，也就保證了豬

的健康和豬肉的品質(zhì)。但Santini et al.（2009）在體

外研究了Que對豬卵巢顆粒細胞的影響，其結(jié)果表

明，Que以劑量依賴的方式抑制豬卵巢顆粒細胞產(chǎn)

生孕激素和對雌二醇17β，對豬的生殖產(chǎn)生不利

影響。然而該研究結(jié)果畢竟僅來源于體外細胞試

驗，為明確其在體內(nèi)是否也有此類效應(yīng)，還需要

通過進一步的在體試驗進行驗證。

5.4 Que在牛養(yǎng)殖中應(yīng)用

在養(yǎng)殖過程中，由于環(huán)境等因素易致細菌侵

入牛的乳腺，引發(fā)乳房炎等疾病。細菌感染后，

中性粒細胞通過先天免疫反應(yīng)而轉(zhuǎn)移到感染部

位，積累并引發(fā)炎癥，而Que能夠有效抑制中性

粒細胞中miRNAs，以及細胞因子和炎癥介質(zhì)的表

達（Chuammitri et al., 2017）。奶牛等反芻動物在

圍產(chǎn)期的代謝，以及早期泌乳所需的能量太高，

不能通過采食量平衡，會導(dǎo)致能量負平衡，為了

補償負能量平衡，會從脂肪組織中動員脂肪酸，

從而導(dǎo)致脂肪肝，引發(fā)圍產(chǎn)期代謝紊亂，補充

Que能夠降低產(chǎn)后血漿轉(zhuǎn)氨酶和谷氨酸脫氫酶，

降低肝臟脂質(zhì)的積累能力，減少肝臟脂肪含量，

減輕肝損傷（Stoldt et al., 2015; 2016）。Que也具

有顯著的ROS清除和金屬螯合作用，可以防止由

ROS引起的牛精子質(zhì)量改變，保持雄性生殖細胞

的正常功能（Tvrdá et al., 2016）。

6 結(jié)語

關(guān)于Que研究報道逐年增加，這也為Que的開

發(fā)利用提供較為充足的依據(jù)。目前，關(guān)于Que在畜

禽養(yǎng)殖上的研究或應(yīng)用還較少，而且現(xiàn)有的研究

也不夠深入。從Que研究現(xiàn)狀來看，其在畜禽養(yǎng)殖

上的應(yīng)用具有可觀的前景，但是還需要結(jié)合今后

其在靶畜禽體內(nèi)的動力學、安全性評價以及適宜

劑型制備等多方面的研究結(jié)果進行判定，為畜禽

養(yǎng)殖業(yè)提供高效、安全、綠色的飼料添加劑。

（參考文獻略）