骨髓瘤(MBD)骨病的治療

2024年3月1日發(作者：多彩的校園生活)

骨髓瘤(MBD)骨病的治療

以雙膦酸鹽為主的藥物治療、放療及手術治療是目前治療MBD的主要手段，在一定程度上可以改善患者癥狀，但效果尚不理想。近年來研究發現蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑和一些靶向治療藥物可有效抑制骨吸收，促進骨生成。

1. 雙膦酸鹽

雙膦酸鹽是焦膦酸鹽分子的穩定類似物，不僅可以阻斷破骨細胞介導的骨質破壞，還可抑制其分化成熟，甚至可以抑制腫瘤細胞擴散、浸潤和黏附于骨基質。但雙膦酸鹽也能抑制新血管生成，減少骨內血管新生，不利于骨骼損傷的恢復；隨著雙膦酸鹽使用劑量的累積，還將導致一定毒副作用，如頜骨壞死、腎臟衰竭等，限制了其長期應用。

2. 硼替佐米

硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑，既有強大的抗腫瘤作用，又能抑制破骨細胞的分化成熟，同時也能增加成骨細胞的活性。NF-κB在破骨細胞的形成中發揮關鍵作用，硼替佐米可通過抑制NF-κB活性，減少OPG/RANKL/RANK系統介導的破骨細胞活化。Terpos等應用硼替佐米治療34例復發MM患者，治療后SRANKL的水平顯著下降。也有

研究報道硼替佐米可降低MBD患者DKK-1的表達，增加成骨細胞的數量。研究顯示，應用硼替佐米治療有效的MM小鼠骨密度增加；而應用地塞米松治療有效的小鼠，骨密度沒有增加。

3. 免疫調節劑

免疫調節劑可以下調轉錄因子PU.1表達，阻斷破骨細胞的形成，但對成骨細胞的影響報道較少。TERPOS等應用沙利度胺聯合地塞米松治療35例難治/復發MM患者，3個月后血清中的β-CTX和TRACP-5B明顯減低，6個月后SRANKL水平和SRANKL/OPG比例也降低，但治療過程中血清骨源性堿性磷酸酶水平無明顯變化，表明沙利度胺不影響新骨形成，這與國內鮑立等的報道基本一致。

4. 靶向治療藥物

Denosumab（AMG162）是一種人RANKL的單克隆抗體，可以模擬內源性OPG，特異地結合RANKL，阻斷OPG/RANKL/RANK通路；臨床試驗證實Denosumab可應用于絕經后的骨質疏松、MBD和骨轉移瘤的治療，具有高效、低毒的特點，且下頜骨壞死的比例明顯低于雙磷酸鹽，但其對腫瘤的抑制作用不明顯。BHQ880是一種DKK-1抗體，可阻斷DKK-1對β-catenin/Wnt的抑制，恢復成骨細胞的活性；組織病理證實DKK-1抗體使小鼠體內成骨細胞數量增多而破骨細胞數量減少。

Nguyen等進行的體外研究顯示，P38α-MAPK抑制劑SCIO-469可以抑制骨髓間質細胞分泌IL-6，降低破骨細胞活性，減少MM細胞增殖。MIP-1α主要通過CCR1受體活化破骨細胞，又能促進骨髓瘤細胞的增殖和轉移，Vallet等研究發現，MLN3897（特異性CCR1抑制劑）可通過下調C-FOS表達，阻斷破骨細胞的分化；在MM動物模型中，使用MIP-1α抗體后血清中MIP-1α的水平明顯下降，骨骼損害也有所減輕，提示MIP-1α抗體可以治療MBD。