槲皮素體外抗肺癌作用研究進(jìn)展

2024年4月2日發(fā)(作者：增肥食物)

第 43 卷 第 18 期

2022 年 9 月

食品工業(yè)科技

Science and Technology of Food Industry

Vol. 43 No. 18

Sep. 2022

胡粉青，李翠柏，黨菱婧，等. 槲皮素體外抗肺癌作用研究進(jìn)展[J]. 食品工業(yè)科技，2022，43（18）：416?424. doi: 10.13386/1002-

0306.2021080017

HU Fenqing, LI Cuibai, DANG Lingjing, et al. Rearch Progress of Anti-lung Cancer Effect of Quercetin in Vitro[J]. Science and

Technology of Food Industry, 2022, 43(18): 416?424. (in Chine with English abstract). doi: 10.13386/1002-0306.2021080017

· 專題綜述 ·

槲皮素體外抗肺癌作用研究進(jìn)展

*

胡粉青

1

，李翠柏

1

，黨菱婧

1

，鄒　澄

2

，趙　慶

3

，邵曰鳳

1,

（1.德宏職業(yè)學(xué)院，云南芒市 678400；

2.昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，云南昆明 650599；

3.云南中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，云南昆明 650599）

摘　要：槲皮素是一個(gè)含有鄰二酚羥基和間二酚羥基的黃酮醇類化合物。為了探析槲皮素體外抗肺癌現(xiàn)狀，本文通

過國內(nèi)知網(wǎng)、萬方，輸入“槲皮素”、“肺癌”、“槲皮素衍生物”等，國外SpringerLink、PubMed數(shù)據(jù)庫查閱了

“l(fā)ung cancer”、“ quercetin”、“quercetin derivative”等主題詞，檢索了近年槲皮素及其衍生物在抗肺癌方面研究的

相關(guān)數(shù)據(jù)，綜述了其新制劑、衍生物和作用機(jī)制。槲皮素抗肺癌新制劑有納米粒、納米乳、納米膠束、脂質(zhì)體和

其他制劑。從已合成的120余個(gè)槲皮素衍生物中發(fā)現(xiàn)了11個(gè)對(duì)肺癌作用強(qiáng)于槲皮素的化學(xué)成分。通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋

亡、抑制酶的活性、阻滯細(xì)胞周期、逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性等作用發(fā)揮抗肺癌作用，以期為槲皮素及其衍生物在肺癌方

面研究開發(fā)利用提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞：槲皮素，體外抗肺癌，槲皮素衍生物，作用機(jī)制

中圖分類號(hào)：R284 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1002?0306（2022）18?0416?09

DOI: 10.13386/1002-0306.2021080017

本文網(wǎng)刊:

Rearch Progress of Anti-lung Cancer Effect of Quercetin

in Vitro

HU Fenqing

1

，LI Cuibai

1

，DANG Lingjing

1

，ZOU Cheng

2

，ZHAO Qing

3

，SHAO Yuefeng

1, *

（ Vocational College, Mangshi 678400, China；

e of Pharmacy, Kunming Medical University, Kunming 650599, China；

e of Chine Medicine, Yunnan University of Traditional Chine Medicine, Kunming 650599, China）

Abstract：Quercetin is a flavonol compound containing o-diphenol hydroxyl and resorcinol hydroxyl. In order to analyze

the current status of quercetin in vitro anti-lung cancer, this article us domestic Knowledge Network, Wanfang, foreign

SpringerLink and PubMed databas, entered the subject terms “quercetin”, “quercetin derivative”, “l(fā)ung cancer”, and

then arched for quercetin’s anti-lung cancer in recent years. Retrieving the relevant data on the rearch of quercetin and

its derivatives in anti-lung cancer in recent years, review of its new preparations, derivatives and mechanism of action. The

new anti-lung cancer preparations of quercetin include nanoparticles, nanoemulsions, nanomicelles, liposomes and other

preparations. From more than 120 quercetin derivatives that have been synthesized, 11 compounds with stronger effects on

lung cancer than quercetin are found. Quercetin and its derivative play an anti-lung cancer effect by inducing cell apoptosis,

inhibiting enzyme activity, blocking cell cycle, and reversing tumor drug resistance. It could provide a basis for the

rearch, development and utilization of quercetin and its derivatives in lung cancer.

Key words：quercetin；anti-lung cancer in vitro；quercetin derivatives；mechanism

據(jù)2021年美國癌癥學(xué)會(huì)統(tǒng)計(jì)顯示，在全球癌癥

致死患者中，肺癌死亡率排名第一，占癌癥死亡患者

的22%，是目前對(duì)人群健康和生命威脅最大的惡性

收稿日期：

2021?08?04

腫瘤之一。現(xiàn)有的肺癌治療方法中，二次治療死亡風(fēng)

險(xiǎn)高，治療效果欠佳，隨著人們健康意識(shí)不斷提高，預(yù)

防治療越來越受到大眾的重視

[1?2]

。

基金項(xiàng)目：

云南省教育廳科學(xué)研究基金資助項(xiàng)目（2018JS685）；指導(dǎo)性項(xiàng)目（2017ZDX063）。

作者簡介：

胡粉青（1980?），女，本科，講師，研究方向：中藥、民族藥，E-mail：********************。

* 通信作者：

邵曰鳳（1981?），男，碩士，副教授，研究方向：天然藥物、民族藥，E-mail：*********************。

Copyright?博看網(wǎng). All Rights Rerved.

第 43 卷 第 18 期胡粉青 ，等： 槲皮素體外抗肺癌作用研究進(jìn)展

· 417 ·

標(biāo)

題

或

摘

要

含

槲

皮

素

和

肺

癌

的

文

章

數(shù)

量

(

篇

)

槲皮素是一種黃酮醇類天然產(chǎn)物，廣泛存在于

山姜等植物的花、葉、果實(shí)、根莖中和各種蔬菜水果

中，實(shí)驗(yàn)研究表明槲皮素具有抗腫瘤、抗炎、抗氧

化、降血糖、減肥、降壓、抗抑郁等作用。其結(jié)構(gòu)為

3,3',4',5,7-五羥基黃酮

[3?4]

。目前合成的槲皮素衍生

物，均為在其結(jié)構(gòu)的A環(huán)的5、6、7、8位，和B環(huán)的

3'、4'、5'位，C環(huán)的3、4與不同取代基通過化學(xué)反應(yīng)

合成的產(chǎn)物。結(jié)構(gòu)詳見圖1。

16

14

12

10

8

6

4

2

0

年份 (年)

成醚反應(yīng): 7

位引入甲基、

烯丙基、異戊

烯基、香葉基

縮合反應(yīng):

7, 8位縮合

成環(huán)改變

骨架

3'

OH

B

4'

OH

5'

HO

6

8

7

A

5

C

O

成醚反應(yīng):

3

’ 4’ 5’ 引

入甲基、

異戊烯基

圖 3 標(biāo)題或摘要含槲皮素和肺癌的文章數(shù)量

Fig.3 Number of articles with quercetin and lung cancer in the

title or abstract

陷，這些問題限制了其臨床應(yīng)用

[6]

。近年國內(nèi)外學(xué)者

以改善槲皮素溶解性能，提高生物利用度為目標(biāo)，以

槲皮素、蘆丁為先導(dǎo)化合物，通過結(jié)構(gòu)修飾，合成了

許多槲皮素衍生物，經(jīng)活性篩選，這些衍生物也顯示

4

3

OH

OH

取代反應(yīng):

6位引入異

戊烯基、烯

丙基

O

成酯成醚

反應(yīng): 5位

引入乙酰

基、甲基

金屬配位反

應(yīng): 3, 4配位

銅、鋅、鎳

了較好的抗腫瘤作用，部分還顯示了較好的抗肺癌作

用

[7]

。此外，針對(duì)槲皮素水溶性較差，還研究了各種

槲皮素新制劑。

基于槲皮素及衍生物在抗肺癌方面研究較少，

并且存在水溶性差、生物利用度低等不足，本文從槲

皮素抗肺癌新制劑、抗肺癌的槲皮素衍生物和槲皮

素及衍生物抗肺癌作用機(jī)制三方面進(jìn)行了收集整理，

以期能為槲皮素在肺癌方面的研究提供思路方法

[6?7]

。

圖 1 槲皮素及結(jié)構(gòu)修飾

Fig.1 Quercetin and structural modification

本文通過國外SpringerLink、PubMed，國內(nèi)知

網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，輸入標(biāo)題或摘要為“quercetin”、“querce-

tin derivative”、“cancer”、“l(fā)ung cancer”等字詞，檢

索了國內(nèi)外近十年關(guān)于槲皮素及衍生物的抗癌和抗

肺癌研究。結(jié)果顯示標(biāo)題或摘要含槲皮素和癌癥的

文章1780篇，見圖2。標(biāo)題或摘要含槲皮素和肺癌

的文章51篇，見圖3。標(biāo)題或摘要含槲皮素衍生物

和癌癥的文章9篇，標(biāo)題或摘要含槲皮素衍生物和

肺癌的文章0篇。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)表明，近十年來專家圍

繞槲皮素在抗癌方面的作用、作用機(jī)制和制劑做了

大量研究；研究顯示，槲皮素具有廣譜地抗腫瘤作用，

對(duì)肺癌也表現(xiàn)出較好的防治作用

[5]

，但對(duì)槲皮素及其

衍生物研究不夠深入和全面，尤其是槲皮素衍生物抗

肺癌研究非常少；研究還顯示，槲皮素主要存在溶解

度低、穩(wěn)定性差、生物利用度不高、半衰期短等缺

1　槲皮素抗肺癌新制劑研究

槲皮素結(jié)構(gòu)為平面型分子，分子中含有多酚羥

基，存在水溶性差等問題。為了解決這些問題，經(jīng)過

藥物專家實(shí)驗(yàn)性研究，將槲皮素包封于納米級(jí)的各種

材料中，制成納米粒

[8?12]

、脂質(zhì)體

[13]

、納米乳等新劑

型，不但增加了載藥量，還克服了溶解性差、生物利

用度低等不足，從而改善了槲皮素的體外治療效果，

值得進(jìn)一步推廣用于臨床研究，為開發(fā)研究新藥提供

基礎(chǔ)。

1.1　納米粒制劑

固體脂質(zhì)納米粒是由多種類脂材料混合制成的

固體顆粒，藥物包裹在這種材料中，可增加藥物穩(wěn)定

性，改善藥物溶解性能，且這種顆粒制備較簡便，具有

緩控釋作用，可用于靜脈注射或局部給藥達(dá)到靶向定

位釋放藥物。

Wang

[14]

利用反溶劑法制備成槲皮素銀杏淀粉

納米顆粒，結(jié)果顯示與普通淀粉納米粒相比較，其粒

徑均勻、載藥量高、生物相容性良好，口服無毒副作

用。劉康

[15]

將槲皮素與油酰殼聚糖共同制成油酰殼

聚糖納米粒，結(jié)果表明這種納米顆粒不僅具有分散均

勻、無毒性、緩釋作用，而且還具有肺部血藥濃度

高、藥物半衰期長、親和力和載藥量高的特點(diǎn)。Wang

等

[16]

制備了西妥昔單抗殼聚糖納米粒子（Cet-CTS

NPs），研究表明粒徑為290 nm的納米粒可持續(xù)釋放

紫杉醇（PTX）和槲皮素（QUE），載有PTX和QUE

標(biāo)

題

或

摘

要

含

槲

皮

素

和

癌

癥

的

文

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年份 (年)

圖 2 標(biāo)題或摘要含槲皮素和癌癥的文章數(shù)量

Fig.2 Number of articles with quercetin and cancer in the title

or abstract

Copyright?博看網(wǎng). All Rights Rerved.

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2

1

· 418 ·

食品工業(yè)科技2022年 9 月

的靶向Cet-CTS NP還能抑制對(duì)PTX產(chǎn)生耐藥性

的A549/腫瘤生長。載有PLGA-PEG納米粒子的新

型吉非替尼和槲皮素共遞送系統(tǒng)，經(jīng)過對(duì)藥物的細(xì)胞

毒性等進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)該系統(tǒng)具有包封率高、釋藥可

持續(xù)時(shí)間長、藥物對(duì)肺組織親和力強(qiáng)、腫瘤抑制率高

等特點(diǎn)。銀杏淀粉納米顆粒、油酰殼聚糖、西妥昔單

抗殼聚糖納米粒子（Cet-CTS NPs）是一種較好的制

備槲皮素納米粒制劑的載體材料，納米粒制劑穿透力

強(qiáng)，載藥量高，靶向性強(qiáng)，較好的粒徑范圍為50~

200 nm，近年研究的熱點(diǎn)為納米粒的表面修飾，在其

中加入磁性材料，可通過磁場導(dǎo)向作用將藥物導(dǎo)向

靶區(qū)。

統(tǒng)藥物遞送治療。Li等

[22]

用軸電噴涂技術(shù)制備了新

型槲皮素負(fù)載微粒（QM）。結(jié)果表明與槲皮素原料

藥體外抗肺癌A549細(xì)胞活性進(jìn)行了比較，具有釋藥

速度快，對(duì)肺癌A549細(xì)胞抑制作用較強(qiáng)，阻滯細(xì)胞

遷移，使腫瘤細(xì)胞停留在G0/G1期等優(yōu)點(diǎn)。由此可

見將槲皮素包封在不同的脂質(zhì)體材料中，制備成各種

脂質(zhì)體復(fù)合物，具有良好的穩(wěn)定性、安全性和生物利

用度高等有點(diǎn)，該種材料還能掩蓋藥物的不良?xì)馕叮?/p>

是一種較理想的載體材料，在食品藥品行業(yè)越來越被

大家關(guān)注。

1.4　納米膠束

將藥物包封在具有親水性外殼及疏水性內(nèi)核的

膠束中，適合于攜帶不同性質(zhì)的藥物，親水性的外殼

不僅具備“隱形”的特點(diǎn)，還有緩控釋作用。基于腫

瘤微環(huán)境（TME）中高濃度的谷胱甘肽（GSH）可能會(huì)

破壞3,3'-二硫代二丙酸（DA）中的二硫鍵（SS），

Wang等

[23]

選擇DA連接疏水性片段（槲皮素，Que）

和oHA，通過1H NMR合成了槲皮素-二硫代二丙

酸-低聚透明質(zhì)酸-甘露糖-阿魏酸（Que-S-S-oHA-

Man-FA；QHMF），經(jīng)過自動(dòng)組裝制成粒徑小，穩(wěn)定性

好的膠束，對(duì)A549細(xì)胞還具有良好的細(xì)胞滲透性和

細(xì)胞毒性。槲皮素納米膠束對(duì)治療肺癌不僅具有緩

控釋作用，還具有減輕藥物的毒副作用，能穿透腫瘤

部位的毛細(xì)血管壁進(jìn)入腫瘤組織，在腫瘤細(xì)胞局部釋

放藥物，藥物濃度增加，抗腫瘤作用增強(qiáng)。作為基因

藥物載體材料，納米膠束具有抵御核酸酶的能力。

1.2　納米乳劑

納米乳是將藥物分散在由水或油中，在表面活

性劑的作用下，自發(fā)形成粒徑為1~100 nm的熱力學(xué)

穩(wěn)定透明或半透明均相分散體系，具有工藝制備簡

單、緩釋靶向作用，可提高藥物生物利用度等優(yōu)點(diǎn)。

Arbain等

[17]

以棕櫚油酯/蓖麻油酸作為油相，應(yīng)用高

能乳化法制成載有槲皮素的水包油（O/W）型的納米

乳劑，結(jié)果表明該制劑可持續(xù)釋藥48 h，具有載藥量

高，穩(wěn)定性好，對(duì)A549肺癌細(xì)胞毒性選擇性高的特

點(diǎn)。Arbain等

[18]

運(yùn)用低能和高能乳化法制備的槲皮

素的棕櫚基納米乳劑制劑，結(jié)果表明制劑液滴大小一

致、穩(wěn)定性好、良好的粘度和電導(dǎo)率，可作為槲皮素

納米乳劑的載藥系統(tǒng)，制成制劑用于肺癌的治療。納

米乳劑制備成分相對(duì)較低，具有選擇性高等特點(diǎn)，可

作為槲皮素治療肺癌有效載體材料，開發(fā)用于臨床，

但具體制備參數(shù)需要進(jìn)一步研究。

1.5　其它制劑

Xu等

[24]

應(yīng)用多孔有機(jī)聚合物（POP）與乙縮醛

縮合鏈接得到乙縮醛連接的多孔有機(jī)聚合物（HCTP-

MA）。結(jié)果顯示該系統(tǒng)具有載藥量高，酸性pH具有

控釋作用，增強(qiáng)槲皮素對(duì)肺癌的治療效果。Lakshmi

等

[25]

研究了槲皮素-Ru（II）復(fù)合物（Quercetin-Ru（II））

對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系（A549）以及肺正常細(xì)胞（WI-

38）的細(xì)胞毒活性。結(jié)果表明復(fù)合物以最低濃度

（10~30 μmol/L）對(duì)A549細(xì)胞產(chǎn)生了明顯的細(xì)胞毒

性。Lakshmi等

[26]

用一鍋回流反應(yīng)合成了釕-槲皮素

共軛納米簇（Ru-QC NCs）。發(fā)現(xiàn)Ru-QC NCs對(duì)A549

細(xì)胞具有顯著的細(xì)胞毒性（水平為20~50 μg/mL

?1

），

其作用機(jī)制值得進(jìn)一步研究。Lakshmi等

[27]

在堿性

條件下反應(yīng)制備成槲皮素介導(dǎo)的金納米簇（Qu-GNC）。

結(jié)果表明該納米簇粒徑大小均一、穩(wěn)定，對(duì)A549細(xì)

胞具有高毒性，在抗癌和生物成像納米材料方面應(yīng)用

前景較好。以上這些槲皮素新制劑值得進(jìn)一步研究。

鑒于槲皮素具有廣譜的抗腫瘤作用，藥理作用

廣泛的優(yōu)點(diǎn)和生物利用度低的缺點(diǎn)，國內(nèi)外學(xué)者根據(jù)

槲皮素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，在其結(jié)構(gòu)中A環(huán)的5、6、7、

8位，B環(huán)的3'、4'、5'位，C環(huán)的3、4位，利用取代反

應(yīng)、醚化反應(yīng)、酯化反應(yīng)、配位反應(yīng)，引入甲基、烯丙

基、異戊烯基、金屬離子、利用7、8位成環(huán)改變其骨

架等，半合成了許多化合物，結(jié)構(gòu)修飾點(diǎn)詳見圖1，這

1.3　脂質(zhì)體

用親水性材料如聚乙二醇進(jìn)行表面修飾制備成

納米脂質(zhì)體，靜脈注射制劑兼具“長循環(huán)”和“隱形”

或“立體穩(wěn)定”的特點(diǎn)，可減少肝臟巨噬細(xì)胞對(duì)藥物

的吞噬、提高藥物靶向性、阻礙血液蛋白質(zhì)成分與磷

脂等的結(jié)合、延長體內(nèi)循環(huán)時(shí)間等具有重要作用。

納米脂質(zhì)體還能改善生物大分子藥物的口服吸收以

及其他給藥途徑吸收，提高生物利用度。

袁志平

[19]

利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法制備的脂質(zhì)體槲皮素

（Q-PEGL），結(jié)果顯示被脂質(zhì)體包封后的槲皮素對(duì)

Lewis肺癌LL/2抗腫瘤細(xì)胞的抑制作用隨著劑量增

加而增加，其水溶性、靶向性增加，抗腫瘤作用增

強(qiáng)。Riaz等

[20]

用膜水化法制備成不同T7肽密度的

槲皮素的T7表面功能化脂質(zhì)體（T7-QR-lip），研究顯

示該脂質(zhì)體體外對(duì)肺癌細(xì)胞具有靶向作用，可加速腫

瘤細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)細(xì)胞毒活性，阻滯細(xì)胞停滯，在肺癌

治療遞送系統(tǒng)方面具有較好的開發(fā)前景。Zhou等

[21]

用薄膜水化法制備了三批包含槲皮素（QCT）二硬脂

酰-L-α-磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-RGD-脂質(zhì)體

（[DSPE] -PEG2000-RGD-LPs/QCT）的RGD修飾的

納米脂質(zhì)體，結(jié)果顯示該系統(tǒng)對(duì)A549腫瘤小鼠具有

較好的靶向釋藥活性，可用于癌癥組織的有孔脈管系

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第 43 卷 第 18 期胡粉青 ，等： 槲皮素體外抗肺癌作用研究進(jìn)展

· 419 ·

些槲皮素衍生物脂溶性增加，細(xì)胞膜穿透能力增強(qiáng)，

生物利用度提高，活性增強(qiáng)，本文從這些合成或提取

分離的化合物中，篩選出11個(gè)具有抗肺癌活性的槲

皮素衍生物，其結(jié)構(gòu)詳見圖4。

郭中原等

[28]

以槲皮素為原料，通過乙酰基和

MOM反應(yīng)，經(jīng)克萊森重排反應(yīng)，引入烯丙基，分別得

到衍生物1（7-烯丙基-3,5,3',4'-四乙酰氧基黃酮）和

2（5-羥基-6-烯丙基-3,7,3',4'-四甲醚基黃酮），經(jīng)活性

篩選，發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)衍生物對(duì)抗A549肺癌細(xì)胞的

IC

50

濃度均為10 μmol/L

?1

。研究表明槲皮素羥基經(jīng)

乙酰基保護(hù)，8位引入烯丙基，抗肺癌活性降低，但活

性強(qiáng)于槲皮素，直接在槲皮素8位引入取代基，則活

性與槲皮素相當(dāng)；經(jīng)MOM保護(hù)，6位引入烯丙基，活

性增強(qiáng)，5位引入烯丙基，則活性消失；直接在槲皮素

6位引入烯丙基時(shí),無抑制活性。表明3,5,7,3',4'五羥

基取代影響其抗肺癌作用，7位羥基氫取代與否決定

其是否具有抗肺癌活性，取代基的種類和碳原子數(shù)的

多少?zèng)Q定其抗肺癌作用的強(qiáng)弱。7、8位引入取代基，

抗肺癌活性降低；單純在8位引入取代基對(duì)抗肺癌

活性影響不大；7位羥基氫取代，在6位引入取代基，

抗癌活性增強(qiáng)；5、7位羥基取代氫，抗肺癌活性消失。

從小構(gòu)樹葉的乙醇浸膏中分離鑒定的衍生

物3對(duì)A549細(xì)胞表現(xiàn)出較好活性，其ED

50

值為

7.77 μg/mL

?1[29]

。結(jié)構(gòu)中7位取代與8位形成五元

的呋喃環(huán)。賈景景等

[30]

用槲皮素與異戊烯基發(fā)生烯

烴基化反應(yīng)，經(jīng)分離鑒定獲得衍生物4、5，并測定

兩個(gè)化合物半數(shù)抑制濃度IC

50

值分別為15.23和

8.92 μmol/L

?1

。對(duì)肺癌A549腫瘤細(xì)胞的抑制率分

別為73.66%±2.23%和76.87%±1.35%，具有明顯的

抗增值能力。表明7,3'二取代異戊烯基活性強(qiáng)于

3',4'二取代產(chǎn)物。研究還表明3,7,3',4'四取代與

3,7,3'三取代活性相當(dāng)，抑制率較二取代低。衍生物

6（3',4',5,7-O-四甲基槲皮素）抗人肺癌DMS-114細(xì)

胞增殖的活性遠(yuǎn)高于槲皮素

[31]

。王恩霞

[32]

體外研究

表明，衍生物7（7-O-香葉基槲皮素）較槲皮素，具有

良好的溶解性和抗增殖能力，對(duì)A549和NCI-H1975

OMOM

OMOM

OH

OH

OO

OH

OHO

3

OMe

OMe

OAC

OAC

OO

OAC

OACO

1

O

HO

O

OH

OHO

4

OO

MOMOO

OMOM

OH

2

O

O

O

O

OH

OH

5

O

OH

OH

O

OH

MeO

O

OH

O

OH

OMeO

6

OH

OH

O

OH

HO

O

HO

H

2

O

O

OH

7

OH

OH

OH

O

OHO

8

HO

O

HO

H

2

O

HO

OH

OH

OH

Cu

2+

HO

O

HO

OH

OH

OH

Zn

2+

H

2

O

O

HO

OH

O

O

O

H

2

O

O

OH

HO

OH

HO

H

2

O

HO

Ni

2+

O

H

2

O

OH

HO

HO

9

OH

HO

HO

O

10

O

11

OH

圖 4 抗肺癌槲皮素衍生物

Fig.4 Structure of anti-lung cancer quercetin derivatives

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· 420 ·

食品工業(yè)科技2022年 9 月

肺癌細(xì)胞作用24 h后，IC

50

分別為（28.58±4.65）和

（24.98±3.01）μmol/L。Escobar等

[33]

用槲皮素和檸

檬醛發(fā)生縮合反應(yīng)，合成了3,5,3',4'-四羥基7，8位吡

喃型槲皮素衍生物8，經(jīng)測試該化合物對(duì)肺癌A549

細(xì)胞半數(shù)抑制濃度IC

50

為0.022 μmol/L

?1

，是一個(gè)具

有顯著地抗肺癌活性的新藥，值得進(jìn)一步用于臨床研

究。衍生物9（槲皮素鋅配合物）、10（槲皮素銅配合

物）、11（槲皮素鎳配合物）對(duì)A549細(xì)胞也顯示了不同

抗增殖作用，衍生物10能促進(jìn)A549 cells凋亡

[34?35]

。

衍生物1到11結(jié)構(gòu)詳見圖4。

分析比較這些具有抗肺癌的槲皮素衍生物的結(jié)

構(gòu)、半數(shù)有效濃度（ED

50

）和半數(shù)抑制濃度（IC

50

），結(jié)

果顯示槲皮素衍生物抗肺癌作用強(qiáng)弱與取代基的位

置和取代基碳原子數(shù)多少及7、8位是否成環(huán)有關(guān)。

一般為7位取代>4'位取代>其他取代位置>無取代槲

皮素；在7位取代基團(tuán)中，抗肺癌活性強(qiáng)弱順序?yàn)椋?/p>

7位取代與8位成環(huán)（六元環(huán)>五元環(huán)）>異戊烯基取

代>烯丙基>甲基；另外槲皮素銅配合物除對(duì)體外肺

癌細(xì)胞具有抑制作用外，對(duì)人體肺癌細(xì)胞還具有誘導(dǎo)

其凋亡作用。

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的抗輻射能力增強(qiáng)。Chuang

等

[41]

研究顯示，槲皮素與曲古菌素A（TSA）聯(lián)合應(yīng)

用，血液中的p300蛋白增加，加速H1299細(xì)胞凋

亡。徐曉等

[42]

研究結(jié)果顯示，槲皮素可通過抑制

Survivin蛋白生成，有效抑制人肺癌細(xì)胞株A-549細(xì)

胞增值，加速細(xì)胞凋亡和壞死。其作用通過抑制蛋

白Survivin的產(chǎn)生。

張雋等

[43]

研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，槲皮素

可抑制VEGF、MMP-2蛋白，使其生成減少，使

AI生成增加，從而抑制腫瘤細(xì)胞增重，其作用機(jī)制為

抑制VEGF和MMP-2蛋白有關(guān)。王恩霞

[32]

研究表

明，槲皮素衍生物7-0-香葉基槲皮素可濃度依賴性的

抑制肺癌細(xì)胞A549和NCI-H1975的細(xì)胞，使血液

中抗凋亡蛋白Bax、cleaved-PARP、p62減少，促凋

亡蛋白pro-caspa3、Bcl-2、LC3-II和Beclinl明顯

增加，從而加速細(xì)胞皺縮凋亡。王玉波等

[44]

研究發(fā)

現(xiàn)，槲皮素（QUE）在高氧條件下或濃度為10 μg/mL

時(shí)，血液中P-gp及survivin蛋白含量減少，可增強(qiáng)順

鉑抗肺癌A549細(xì)胞的作用, 表明其作用機(jī)制為抑制

抗基因蛋白P-gp和survivin有關(guān)。

趙存玲等

[45]

研究槲皮素結(jié)果顯示，隨著槲皮素

濃度增加，可作用于肺癌H3122細(xì)胞，使抗凋亡蛋

白EGF、HGF、Fibronactin、Vimentin分泌減少，促

凋亡蛋白E-cadherin mRNA、ZO-1蛋白含量增加，

從而使腫瘤細(xì)胞增殖減慢，加速其凋亡。姜益等

[46]

研究結(jié)果顯示，槲皮素可通過促進(jìn)E-cadherin蛋白

生成增加，抑制N-cadherin、Vimentin蛋白，使其生

成減少，從而抑制TGF-β誘導(dǎo)的人肺癌A549細(xì)胞

增殖，延緩腫瘤細(xì)胞增長。Li等

[47]

研究表明，濃度

為200 μg/mL槲皮素，可影響腫瘤凋亡基因p53，

Bax和Fas，Bax/Bcl-2的比例，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

2　槲皮素及衍生物體外抗肺癌活性研究

肺癌是原發(fā)于氣管、支氣管和肺的惡性腫瘤。

分為小細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌兩種類型。具有死亡率較

高、易發(fā)生耐藥等特點(diǎn)。通過研究發(fā)現(xiàn)槲皮素及其

衍生物對(duì)肺癌細(xì)胞具有抑制增長和加速凋亡等作用，

其作用機(jī)制如下。

2.1　誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡

2.1.1 影響基因、蛋白表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡　基因蛋

白是調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長、凋亡很重要的因素之一，通

常促凋亡基因蛋白可加速腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制其增

殖，抗凋亡基因蛋白可抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤

增殖。因此可以根據(jù)血液中基因蛋白表達(dá)的變化，可

推測腫瘤細(xì)胞的凋亡情況。

劉偉

[36]

研究表明奧希替尼和槲皮素聯(lián)合用藥，

與單一用藥、空白對(duì)照組相比，聯(lián)合用藥后，血液中

的抗凋亡p-Akt及Bcl-2蛋白明顯減少，促凋亡

Bax蛋白顯著增加，肺癌H1975細(xì)胞凋亡作用加

速。表明其抗癌作用機(jī)制為抑制抗凋亡基因蛋白p-

Akt。蘇珊等

[37]

研究結(jié)果顯示槲皮素可濃度依賴性

的加速人非小肺癌細(xì)胞H446凋亡，其作用機(jī)制為抑

制抗凋亡蛋白BCL-2產(chǎn)生。袁玫等

[38]

研究表明槲

皮素可明顯升高促凋亡基因蛋白Caspa-3濃度、增

強(qiáng)多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）活性，抑制抗凋亡

蛋白NF-κB的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

劉濤等

[39]

研究發(fā)現(xiàn)隨著槲皮素可濃度依賴性的

增加促凋亡蛋白P53和Bax，減少Bcl-2蛋白，促進(jìn)

肺癌細(xì)胞凋亡。其抗腫瘤作用機(jī)制以調(diào)控血液中

Bax、p53和Bcl-2等蛋白有關(guān)。Wang等

[40]

研究結(jié)

果顯示，槲皮素可濃度依賴性的作用于腫瘤細(xì)胞，使

細(xì)胞中miR-16-5p蛋白減少、WEE1蛋白增加，從而使

2.1.2 影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，加速細(xì)胞凋亡　腫瘤細(xì)胞

生長、分化、凋亡是一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡過程，是一個(gè)在各

種因子參與下發(fā)生信號(hào)傳導(dǎo)有序變化的過程，藥物可

通過影響傳導(dǎo)的各種因子，阻斷或加速信號(hào)傳導(dǎo)，從

而影響腫瘤細(xì)胞增殖或凋亡，達(dá)到抗腫瘤的作用。

王靜等

[48]

研究顯示，槲皮素可通過Stat3/Mcl-

1途徑介導(dǎo)，使Stat3蛋白的活化能力降低，凋亡相關(guān)

蛋白Mcl-1減少，從而加速腫瘤細(xì)胞凋亡。Zhuang

[49]

分析研究發(fā)現(xiàn)，鶴蟾片（HCT）中的槲皮素可通過調(diào)

控MAPK和PI3K-Akt途徑，誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡。

研究表明Src（致癌基因）與非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）

的形成密切相關(guān)。Dong等

[50]

研究發(fā)現(xiàn)槲皮素在體

內(nèi)外對(duì)Src均有抑制作用，使其生成減少，阻止

Fn14/NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)，從而腫瘤細(xì)胞增值速度減

慢。文蘭香等

[51]

研究表明，槲皮素用藥48 h后，隨

著濃度的增加，血液中促凋亡蛋白LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、

beclin-1、p-AMPK/AMPK增加，抗凋亡蛋白p-mTOR/

mTOR、p-S6K/S6K蛋白降低，對(duì)A549細(xì)胞增殖抑

制作用增強(qiáng)。其作用機(jī)制為誘導(dǎo)肺癌A549細(xì)胞經(jīng)

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第 43 卷 第 18 期胡粉青 ，等： 槲皮素體外抗肺癌作用研究進(jìn)展

· 421 ·

過AMPK/mTOR通路產(chǎn)生自噬作用。李華洋等

[52]

研究表明，隨著槲皮素劑量的增加，可通過阻滯

STAT3信號(hào)通路，使A549細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)速度、與正常

細(xì)胞的親和力降低，從而增強(qiáng)抑制A549細(xì)胞的作

用，還可顯著降低血液中STAT3和p-STAT3蛋白。

黃震洲等

[53?54]

3　展望

槲皮素是一個(gè)天然易得的原料，在抗肺癌方面

值得進(jìn)一步研究，但目前槲皮素及衍生物抗肺癌的研

究主要停留在體外，體內(nèi)臨床研究相對(duì)較少；在抗肺

癌新制劑方面，槲皮素新制劑研究較多，槲皮素衍生

物制劑研究較少，在已經(jīng)研究的各種槲皮素新制劑之

間，缺少各種新制劑對(duì)載藥量、釋藥速度、生物利用

度等的對(duì)比研究。

本文總結(jié)的11個(gè)抗肺癌槲皮素衍生物，在抗肺

癌方面，體外研究表明均強(qiáng)于槲皮素。其中化合物

5、7、8、10值得進(jìn)一步研究，尤其是化合物8，7、

8位成吡喃環(huán)，半數(shù)抑制濃度顯示，抗肺癌活性特別

強(qiáng)，是一個(gè)特別理想的，可作為新藥用于臨床抗肺癌

開發(fā)研究。另外通過對(duì)6、7位結(jié)構(gòu)修飾，引入雜環(huán)，

值得進(jìn)一步研究。

目前槲皮素及槲皮素衍生物研究表明，主要對(duì)

肺癌系A(chǔ)549、H1975、H446、H3122、H1299、NCI-

H1975和PC9/GR具有細(xì)胞毒活性。與傳統(tǒng)抗癌藥

聯(lián)合應(yīng)用，可增強(qiáng)肺癌細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性，效果顯

著，是未來開展臨床研究的熱點(diǎn)，以期獲得抗肺癌的

新制劑，用于臨床肺癌患者治療。

研究表明槲皮素可通過阻滯EGFR-

[55]

Ras-Raf-MEK/ERK1/2信號(hào)通路，減緩細(xì)胞周期發(fā)

展，從而加速細(xì)胞凋亡。Wu等研究表明槲皮素

等五種化合物可下調(diào)TLR4/NF-κB信號(hào)通路，阻止

鎳對(duì)癌細(xì)胞促進(jìn)作用，抑制Ni誘導(dǎo)A549腫瘤細(xì)胞

因子IL-1β、IL-6、TNF-α和IL-10的分泌，減少TLR4

和Myd88的mRNA和蛋白水平，加速腫瘤細(xì)胞凋亡。

2.2　抑制酶的活性，加速細(xì)胞凋亡

生物酶是腫瘤細(xì)胞發(fā)生增殖、浸襲和轉(zhuǎn)移的重

要物質(zhì)。MMPs（基質(zhì)金屬蛋白酶）是一種促進(jìn)細(xì)胞

增殖、遷移和分化，并在血管生成、組織修復(fù)中發(fā)揮

重要作用的蛋白質(zhì)水解酶，它在血液中表達(dá)升高，意

示著腫瘤細(xì)胞的增值和轉(zhuǎn)移

[56?57]

。Kong等

[58]

研究

顯示，血清中MMP-9含量增高，是臨床診斷為肺癌

的重要指標(biāo)之一。趙欣等

[59]

研究表明槲皮素可濃度

依賴性的與基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）活性中心結(jié)

合，使其活性降低，促腫瘤細(xì)胞穿過人工基底膜的能

力降低，從而阻止肺癌A549細(xì)胞分化生長、轉(zhuǎn)移。

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2.3　阻滯細(xì)胞周期

腫瘤細(xì)胞的增殖過程主要包括四個(gè)期，根據(jù)各

期腫瘤細(xì)胞數(shù)量的變化，可判定細(xì)胞的增殖情況。王

恩霞

[32]

發(fā)現(xiàn)化合物7可將A549和NCI-H1975兩

種肺癌細(xì)胞阻滯在G0/G1期，且作用強(qiáng)于槲皮素。

徐曉等

[42]

研究發(fā)現(xiàn)槲皮素可阻滯A-549細(xì)胞增殖，

使其停滯在G

2

/M期。張雋等

[43]

也發(fā)現(xiàn)槲皮素可將

肺癌A549細(xì)胞阻止在G0/G1期。劉濤等

[39]

和徐曉

等

[42]

研究表明可阻滯H446細(xì)胞，使其延緩至G2/M

期。表明槲皮素及其衍生物可通過抑制各種肺癌細(xì)

胞增殖周期，阻止細(xì)胞分裂，達(dá)到抗腫瘤作用。

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2.4　其他作用

郭中原等

[28]

、賈景景等

[30]

研究發(fā)現(xiàn)槲皮素衍生

物1、2、4、5對(duì)腫瘤細(xì)胞A549等具有較顯著的抗

增殖活性作用。Albrecht等

[60]

研究結(jié)果顯示，口服

槲皮素可延緩肺腺癌出現(xiàn)，增加正常細(xì)胞重量，其機(jī)

制值得進(jìn)一步研究。槲皮素與傳統(tǒng)抗腫瘤藥聯(lián)合應(yīng)

用，可逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性發(fā)生，增強(qiáng)抗腫瘤藥治療效

果。Zhan等

[61]

體外研究表明，槲皮素可增加肺癌

A549細(xì)胞對(duì)抗癌藥順鉑（DDP）和長春新堿（VCR）

的敏感性，降低腫瘤細(xì)胞對(duì)兩個(gè)藥物的耐藥性，從而

增強(qiáng)抗腫瘤作用。Wang等

[62]

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研究表明槲皮素

（QUE）可降低肺癌A549細(xì)胞對(duì)天然抗腫瘤藥物紫

杉醇的耐藥性，提高紫杉醇抗腫瘤的效果。應(yīng)該來

說，槲皮素與臨床常用抗癌藥聯(lián)合應(yīng)用，可延緩藥物

耐藥性發(fā)生，減輕藥物不良反應(yīng)，為肺癌患者帶來福

音，值得期待。

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