_槲皮素藥理作用在雌激素相關性疾病中的研究進展

2024年4月2日發(作者：謝比爾)

國際生殖健康/計劃生育雜志2011年1月第30卷第1期JIntReprodHealth蛐FamPlan，January2011,Vol.30,No.1

·

69

·

·綜述·

槲皮素藥理作用在雌激素相關性疾病中的研究進展

*

楊英曹陽綜述

【摘

張婷婷

△

朱焰曹霖審校

要】槲皮素是一種黃酮類植物雌激素。近年來，有關槲皮素的研究很多，其中在雌激素相關

性疾病研究最多,主要包括乳腺癌、骨質疏松、前列腺癌、宮頸癌等疾病。在這些疾病研究中，槲皮素主要表

現為誘導腫瘤細胞凋亡，調節破骨細胞分化，調控體內雌激素代謝，對腫瘤黏附、侵襲、血管形成各過程都

有影響。與其他黃酮類藥物藥理作用相比，槲皮素有其獨特性。槲皮素在雌激素相關性疾病中的作用機制

呈多元化，大體概括為兩方面：①抗氧化作用，誘導細胞凋亡，調控雌激素代謝。②雌激素受體（ER）調節作

用，調控ER下游許多底物及信號通路。

【關鍵詞】槲皮素；雌激素類；受體，雌激素；抗氧化劑

ThePharmacologicActionsProgressionofQuercetinonEstrogenRelatedDiasYANGYing,CAO

Yang,ZHANGTing-ting,ZHUYan,yangHospitalofShanghaiUniversityofTCM,Shanghai

200437,China（YANGYing,CAOYang,ZHANGTing-ting）;ShanghaiInstituteofPlannedParenthood

Rearch，Shanghai200032,China（ZHUYan,CAOLin）

Correspondingauthor：ZHANGTing-ting,E-mail：tingting185@

【Abstract】ly,therehavemanyrearchesabout

quercetin,andmostofthemarerelatedwithestrogencorrelativedias,suchasbreastcancer,osteoporosis

andprostatecancer,edias,theremayhavemanyeffects,includingpromotingcellapoptosis,

controllingosteoclastsdifferentiation,regulationestrogenmetabolisminvivoandeffectingtumorcellgrowth

progression,involvingadhesion,ingwithotherflavones,quercetinhasits

chanismsmayexplainquercetinpharmacologicactions,mainlytosumupfor

twoaspests:①Expressionofantioxidation:inducingcellapoptosisandregulatingestrogenmetabolism.②

Regulationofestrogens:asaestrogenreceptor(ER)modulator,quercetinrestrainstumorcellgrowthby

influencingdown-streamsubstrateofERandimpactingsignalpathway.

【Keywords】QUERCETIN;Estrogens;Receptors,estrogen;Antioxidants

（

JIntReprodHealth蛐FamPlan

，

2011，30：69-72

）

槲皮素，化學名為3，5，7，3’，4’-五羥基黃酮，

分子式為C

15

H

10

O

7

，相對分子質量為302.23，是一些

中草藥的有效成分，如菟絲子、桑寄生、筋骨草、毛

耳草、蒲黃、白花敗醬草、葫蘆巴、荔枝、魚腥草等中

都含有豐富的槲皮素，藥典記載槲皮素是瓦松、銀

杏葉的主要成分。其分子結構見圖1。作為植物雌激

素黃酮類的一種，其結構與哺乳動物雌激素——

—

17β-雌二醇（分子結構見圖2）相似,包括一對羥

基,具有相似的距離,并存在一個酚環,后者對其吸附

于雌激素受體起決定性作用。用基質輔助激光解吸

電離-質譜技術（MALDI

-

MS）法結合化學交聯測

定，發現槲皮素對雌激素受體α配體結合域

*基金項目：上海市重點學科建設項目資助（S30303）

作者單位：200437上海市中醫藥大學附屬中西醫結合岳陽醫院

（楊英，曹陽，張婷婷）；上海市計劃生育科學研究所（朱焰，曹霖）

△

[1]

（hERαLBD）有很高的親和力（0.01%），是一種雌

激素受體（ER）調節劑。在0.5nmol/L17β雌二醇存

在情況下，高劑量槲皮素對乳腺癌MCF-7細胞表現

為雌激素受體拮抗作用，與染料木黃酮、黃豆苷元等

黃酮類作用截然相反

[2]

。同時，槲皮素在心血管、糖

通信作者：張婷婷，E-mail:tingting185@

·

70

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國際生殖健康/計劃生育雜志2011年1月第30卷第1期JIntReprodHealth蛐FamPlan，January2011,Vol.30,No.1

尿病等疾病中研究較多，主要表現為抗氧化作用。

槲皮素抗氧化作用主要取決于羥基化的程度和羥

在抗氧化基的位置，其中B環的酚羥基活性最高，

作用中起到主導作用

[3]

?？寡趸饔脼殚纹に匾种?/p>

腫瘤細胞增殖及促腫瘤細胞凋亡奠定了基礎。因

此，就槲皮素在雌激素相關性疾病中的研究進展綜

述如下。

槲皮素對乳腺癌的抑制作用

一、誘導乳腺癌細胞凋亡

在體內實驗研究中，Akbas等

[4]

發現槲皮素可

增強化療藥物對乳腺癌細胞株MCF-7及MDA-MB

231的細胞毒性。100μg/L托泊替坎與槲皮素聯合

作用，細胞毒性分別增加1.4倍和1.3倍，伴有活性

氧簇及亞硝酸鹽水平的升高，二者聯合通過氧化應

激反應促進細胞毒性。

細胞體外培養研究發現，槲皮素通過影響細胞

周期及細胞凋亡途徑抑制乳腺癌MDA-MB-231細

胞增殖，不伴有活性氧簇的釋放，而是通過Ca

2+

依

賴性降低線粒體膜電位促進凋亡誘導因子從線粒

Devipriya等

[6]

的研究補充體中釋放而激活核轉位

[5]

。

了Ca

2+

的可能機制，45mg/L槲皮素作用于

MDA-MB-231，48h產生最大毒性反應，并伴有胞漿

內Ca

2+

濃度迅速下降，胞內Ca

2+

蓄積減少，酪氨酸

激酶活性下降。

二、抑制缺氧誘導因子α（HIF-1α）

缺氧是腫瘤細胞生長、凋亡、轉移等的主要驅

HIF-1α在此起關鍵作用，其作為腫瘤微環境動力，

中的一個至關重要的調節因子，在促進腫瘤血管生

成和腫瘤侵襲性方面起中心作用

[7]

。在乳腺癌SkBr3

細胞株中，槲皮素可抑制缺氧條件下HIF-1α的積

聚，并顯著降低缺氧誘導引起的血管內皮生長因子

（VEGF）的表達。這種作用在26S抑制劑MG132及

磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制劑LY294002存在的

情況下被抑制。缺氧（1%O

2

）條件下100mmol/L槲

皮素孵育8h后對蛋白合成的抑制率高達94%。

100μmol/L蛋白合成抑制劑cycloheximide作用于

1×10

5

個SkBr3細胞可重復出槲皮素在缺氧情況下

抑制HIF-1α的積聚，說明槲皮素抑制HIF-1α的

靶點可能在蛋白合成水平并與PI3K活性有關

[8]

。

三、抑制腫瘤侵襲

Phromnoi等

[9]

用酪蛋白酶譜法測定基質金屬蛋

）-3活性，免疫印跡法測定MMP-3的分白酶（MMP

泌，發現槲皮素在體外可呈濃度依賴性抑制

MDA-MB-231細胞侵襲及MMP-3活性，兩種作用

的50%抑菌濃度（IC

50

）分別為27mmol/L和30

但對MMP-3的分泌無影響。mmol/L，

四、調控雌激素代謝途徑

隨著雌激素相關性腫瘤發病率日益升高，對體

內雌激素代謝分化的研究也逐步深入。槲皮素對雌

激素代謝影響可表現為兩種機制：①降調兒茶酚-O-

甲基轉移酶（COMT）表達并抑制其活性，減少兒茶

酚雌激素4-羥雌二醇的產生，減弱雌激素代謝產

物對乳腺癌的影響，雌激素受體拮抗劑ICI182和

780可抑制此作用，說明槲皮素對COMT的降調可

能通過雌激素受體起作用

[10]

。②槲皮素可直接升調

乳腺癌T47D-β細胞的雌激素受體β表達，影響

雌激素受體（ER）α/ERβ的比率，抑制細胞生長增殖

[11]

。

五、誘導細胞生長各信號通路細胞因子的活性

HER-2屬于受體酪氨酸激酶（RTK）類癌基因，

編碼具有酪氨酸激酶活性的單鏈跨膜糖蛋白。

HER-2被異常激活后發生自身磷酸化，磷酸化其底

物，引起下游的信號傳導，最終導致細胞的增殖甚

至癌變。槲皮素呈時間及劑量依賴性抑制Her-2/

neu表達，繼而影響下游PI3K-Akt信號通路，促進

Her-2/neu聚泛素作用，抑制乳腺癌SK-Br3細胞增

（神經母細胞瘤癌基因及其殖。槲皮素對Her-2/neu

受體）降調作用機制包括：①槲皮素促使HSP90與

Her-2/neu解離，降低Her-2/neu穩定性，HSP90抑

制劑或耗盡胞內ATP可促使Her-2/neu與HSP90

解離，促進Her-2/neu泛素化，降低Her-2/neu蛋白

表達。②槲皮素抑制Her-2/neu酪氨酸激酶活性，其

機制是通過促進CHIP（E

3

泛素連接酶依賴性陪伴

分子）的募集束改變Her-2/neu的結構，并降調

Her-2/neu

[12]

。

在胰島素樣生長因子（IGF）-I聯合雌二醇誘導

MCF-7細胞增殖研究中，槲皮素通過抑制有絲分裂

原蛋白激酶（ERKs）及c-jun氨基末端激酶（JNKs）信

號通路伴降調c-jun的表達，抑制MCF-7細胞增殖

[13]

。

Lin等

[14]

研究發現，槲皮素通過抑制PKCdelta/

ERK/AP-1信號通路影響腫瘤細胞侵襲。研究表明，

槲皮素可抑制12-O-十四烷酰佛波醋酸酯-13誘

導的蛋白激酶delta/ERK/活化蛋白-1（PKC

delta/ERK/AP-1）信號級聯激活金屬蛋白酶-9的作

用，從而抑制MCF-7細胞侵襲作用，并指出羥基在

此信號通路中有重要意義，槲皮素結構式中C3及

C4上的羥基在其抑制此信號通路中起關鍵作用，而

C3,C5及C7在其抑制信號通路及細胞侵襲過程中

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·

發揮輔助作用。

槲皮素誘導前列腺癌細胞凋亡、抑制AR

一、通過TRAIL起作用

槲皮素可通過調節腫瘤壞死因子相關凋亡誘

導配體（TRAIL）作用，誘導前列腺癌細胞凋亡。在

TRAIL耐藥性細胞株DU-145中，槲皮素可促進

TRAIL誘導的細胞凋亡，其機制主要通過增強

TRAIL誘導激活caspa-3途徑實現細胞凋亡，且

伴有死亡受體5（DR5）表達升高，DR5在轉錄及蛋

白水平的穩態與槲皮素誘導細胞凋亡密切相關。異

常表達的DR5呈濃度依賴性促進TRAIL誘導的細

胞凋亡

[15]

。TRAIL與槲皮素聯合作用，可使前列腺

癌細胞DU-145和PC-3通過caspa-3途徑凋亡，

）表達。ERKs拮抗劑并降調生存素（Survivin

PD98059抑制槲皮素降調Survivin，并抑制組蛋白

H3脫乙酰作用。Survivin啟動子活性測定表明轉錄

因子SP1可結合于Survivin啟動子，槲皮素可通過

組蛋白H3脫乙酰作用抑制SP1與之結合。槲皮素

誘導激活有絲分裂原蛋白激酶及絲裂原和應激激

（ERK-MSK1）轉導通路可解釋組蛋活的蛋白激酶1

白H3脫乙酰作用

[16]

。

二、通過c-jun起作用

前列腺癌的發生發展與雌、雄激素密切相關。

槲皮素對前列腺癌細胞的影響主要體現在其對雄

激素受體（AR）表達及功能的影響，其中c-jun的

過度表達是其調控的關鍵。槲皮素呈劑量依賴性

升調前列腺癌細胞c-jun表達，促進其磷酸化。凝

膠移動檢測發現c-jun磷酸化后具有特異性DNA

結合活性，瞬間轉染表明c-jun過度表達可抑制

前列腺AR啟動子的轉錄活性，從而抑制AR的

功能

[17]

。Yuan等

[18]

研究表明槲皮素通過c-jun過

度表達抑制AR的功能，此作用與其影響c-

Jun/Sp1/AR蛋白復合體有關，其中轉錄因子SP1

是AR下游調控分子。瞬間轉染AR啟動子或在

AR啟動子內的SP1結合區3個復制子驅動中，

SP1誘導產生的螢光素酶活性可被槲皮素淬滅。

c-jun抑制AR介導的螢光素酶活性通過雄激素

作用元件中hK2基因實現，質粒轉染SP1可部分

恢復螢光素酶活性。阻斷JNKs通路可部分逆轉

槲皮素對AR的抑制。

槲皮素對骨質疏松的誘導作用

更年期發生骨質疏松的根源是雌激素水平明

顯下降，成骨細胞活性下降，破骨細胞分化升高，影

響骨吸收與骨生長之間的平衡。以槲皮素-3-O-葡萄

糖鼠李素為主要成分的蘆丁，可抑制3月齡去勢大

鼠股骨及干骺遠端骨質丟失。研究表明，用藥組大

鼠股骨抗壓負荷高于去勢組及空白組，在給藥第90

天測定尿中脫氧吡啶諾林（骨吸收標記物）和尿鈣，

去勢組高于空白組和去勢給藥組，3組之間子宮質

量無顯著差異。槲皮素可抑制大鼠去勢誘導的骨小

梁丟失，對大鼠子宮不產生營養活性

[19]

。槲皮素對

骨質疏松作用機制主要包括兩方面：①槲皮素可促

進TNF-α誘導成骨細胞MC3T3-E1凋亡，放大

TNF-α對c-jun-AP1信號通路的激活，呈線粒體介

導caspa依賴性誘導成骨細胞凋亡，但此作用不

引起原始成骨細胞凋亡

[20]

。②槲皮素通過影響破骨

細胞的分化抑制骨質吸收。槲皮素作用于RAW

264.7細胞6h后，呈劑量依賴性抑制核因子κB

（NF-κB）配體受體激活劑（RANKL）誘導原癌基因

c-Jos的表達。更長時間（3~5d）后，槲皮素可抑制

RANKL誘導的破骨分化標記物、NF-κB受體活化

因子（RNAK）及降鈣素受體的表達

[21]

，此作用與其減

弱RANKL誘導的多核破骨細胞形成相一致

[22]

。

槲皮素誘導宮頸癌細胞凋亡

槲皮素在宮頸癌的研究中，最早是用大劑量

（劑量分別為1.5，3，6g·kg

-1

·d

-1

）槲皮素溶于0.1%

羧甲基纖維素鈉，腹腔注射于小鼠體內，宮頸癌瘤

體質量和體積顯著抑制，原位末端標記法測腫瘤細

胞凋亡指數升高，瘤體內組織微血管密度及

NF-κB的表達下降。與之相比，用低劑量的槲皮素

（分別為25，50，100mg·kg

-1

·d

-1

）作用于載瘤

BABL/C裸鼠，對宮頸癌的抑制率分別為13.4%，

30.4%和45.8%。在以6.25，12.5，25，50mmol/L體外

培養Hela細胞24h后，細胞增殖抑制率分別為

（13.4±2.2）%，（26.2±6.8）%，（39.8±11.4）%及

（48.5±9.1）%，用流式細胞儀測定凋亡率分別為

（9.0±1.4）%，（13.3±1.1）%，（22.5±2.3）%及

（44.7±4.2）%。通過激光共聚焦顯微鏡及特異性熒

光探針（Fluo-3/AM和JC-1）測定胞內Ca

2+

濃度及

線粒體膜電位，發現槲皮素誘導宮頸癌細胞凋亡是

通過Ca

2+

依賴性線粒體途徑實現。任何濃度的槲皮

素都不影響Hela細胞活性氧簇的釋放，但槲皮素可

）釋放。在雌激抑制過氧化氫誘導的活性氧簇（ROS

素受體α陽性細胞中，槲皮素可激活p38有絲分

裂原蛋白激酶（p38MAPK），引起caspa-3激活，誘

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國際生殖健康/計劃生育雜志2011年1月第30卷第1期JIntReprodHealth蛐FamPlan，January2011,Vol.30,No.1

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（收稿日期：2010－06－23）

[本文編輯孫東建]

導多聚合酶裂解，發生細胞凋亡

[22]

。

槲皮素對其他疾病的抑制作用

槲皮素在卵巢癌、子宮內膜癌及子宮內膜異位

癥中的作用也有研究。在對卵巢癌OVCAR-3細胞

的研究中，槲皮素呈劑量依賴性抑制細胞的生長并

抑制血管內皮生長因子（VEGF）的表達

[23]

。槲皮素通

過細胞凋亡途徑抑制體外子宮內膜癌細胞生長，

200μmol槲皮素作用于1×10個子宮內膜癌細胞,

生長抑制率高達50%以上

[24]

。

5

[9]

[10]

[11]

總結與展望

根據以上藥理作用，槲皮素的特點可概括為：

①抗氧化作用，這可能是其引起細胞周期阻滯，誘

導細胞凋亡的重要機制，并在雌激素代謝過程中發

揮作用。②作為雌激素受體調節劑，槲皮素可結合

于雌激素受體相關部位，調控ER下游許多底物及

信號通路，但其在不同疾病中發揮受體拮抗還是激

動作用，目前尚無定論。

槲皮素是植物雌激素黃酮類的一種，是很多婦

科常用中草藥的有效成分，大部分為補腎中藥。從

其影響腫瘤細胞生長的特點來看，作為中草藥有效

成份中的重要單體，槲皮素不但可以調節腫瘤細胞

生長的微環境，而且可通過作用于雌激素受體而影

響雌激素相關性疾病的發生與發展，使其用于治療

雌激素相關性疾病成為可能。

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